多发性骨髓瘤肾损害7.17

,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,7/17/2018,#,多发性骨髓瘤肾损害,概述,Definition,是浆细胞异常增生的恶性疾病。,主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克,隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能,损害和免疫功能异常。,骨髓瘤肾病,（,myeloma kidney disease,）,是,MM,最常见和严重的并发症。,游离轻链及轻链碎片,正常的多克隆免疫球蛋白,概述,Disease incidence,我国年发病率约,4/10,万；,约占所有肿瘤的,1%,，血液系统肿瘤的,10%,左右；,发病高峰,50-65,岁，,40,岁以下者较少见；,男：女之比,2.4,：,1,。,概述,多发性骨髓瘤病肾病系指骨髓瘤细胞浸润及其产生的大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变。多发性骨髓瘤病肾病以肾小管管型形成导致肾功能衰竭最常见，因此又称骨髓瘤管型肾病,(myeloma cast nephropathy,MCN),；（,light chain nephropathy,；或又称赫珀特病肾病；赫珀特氏病肾病；轻链肾病）。临床表现以溢出性蛋白尿为主，可出现慢性或急性肾功能不全、肾病综合征和,Fanconi,综合征等。,轻链蛋白,免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一,个体内可存在分别带有,链或,链的抗体分子。,正常人血清免疫球蛋白,链：,链约为,2,：,1,。,链有,4,个亚型，常以单体形式出现，也有部分为,非共价结合形成的二聚体；,链有,6,个亚型，以二聚体形式为主。,生理状态：每一条免疫球蛋白分子是由,2,条重链和,2,条轻链组成，合成,1,条重链约需,18min,，而合成,1,条轻链只需,10min,，组成,1,条完整的免疫球蛋白分子后，有,1,条以上轻链剩余。多余、过剩的轻链由细胞膜分泌到细胞外，再转入肾脏，约,10%,在肾小管内分解代谢，,80%,被肾小管回吸收，由体内巨噬细胞吞噬降解，剩余,10%,从尿中排出。因此，正常人尿中始终有微量轻链排出，每日约,510Lg/ml,，最多,20Lg/ml,，每天排出约,25mg,。因为正常人尿液轻链为多克隆的，,和,的比值和血中一样，基本也是,2:1,。,病理状态：合成,1,条重链需,2.5min,，,1,条轻链只需,1min,，合成,1,条免疫球蛋白分子就剩余,3,条轻链，针对一个正常的免疫球蛋白分子它的轻链成分单一，所以单克隆增生的免疫球蛋白的轻链成分也是单一的，尿中排出成分也单一，不同的病人尿中,比值也是不确定的。,轻链蛋白,1.MM,中异常免疫球蛋白或其片段的重链（,heavy chain,HC,）和轻链（,light chain LC,）的产生比例发生了改,变，产生的过多游离,LC,即本周蛋白（,Bence Jones,protein BJP,）引起肾损害。,轻链蛋白,2.,不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害；,3.,导致不同肾脏损伤的轻链蛋白特异位点在,LC,可变区,4.MM,肿瘤性克隆所产生的,LC,空间构型决定了所致肾,脏损伤的病变类型。,蛋白质在细胞发挥功能前，必须获得适当的氨基酸折叠形成特定的空间构型,.,IgA,型较,IgG,型易发生肾功能损害，可能是,IgA,型以,链相对较多，而,IgG,型以,链居多，,链对肾脏损害程度大。,病因和发病机制,骨髓瘤肾损害,1.,轻链蛋白对肾小管损害,2.,轻链蛋白在肾组织沉积,3.,肾淀粉样变,4.,高钙肾病,5.,尿酸肾病,6.,高黏滞血症,1.,轻链蛋白对肾小管损害,LC,对近曲小管上皮细胞的直接损害作用,向鼠体内注射人,BJP,，,LC,进入细胞核内且激活溶酶体，,细胞出现脱屑和裂解，胞浆明显出现空泡，微绒毛缘呈,局灶性丢失。,猪近曲小管细胞和,MM,人,BJP,培养，,BJP,有细胞毒性作用,及,RNA,酶活性，可侵入细胞及细胞核而不被降解，进入,胞核的,BJP,诱导,DNA,裂解和细胞死亡。,1.,轻链蛋白对肾小管损害,管型肾病（,cast nephropathy CN,）,MM,患者肾小球滤过的,LC,超过近端小管最大重吸收,能力，到达远端肾小管，在酸性小管液中与,Tamm-,Horsfall,蛋白形成管型，其成分还有纤维蛋白原、白,蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞，形成管型，,阻塞远端小管。,1.,轻链蛋白对肾小管损害,近端肾小管功能障碍,轻链蛋白经肾小球滤过，近端肾小管再吸收，轻链呈,结晶状沉积，干扰肾小管细胞功能（,Na+-K+ATP,酶）,近端肾小管功能障碍（范尼可综合征）,范尼可综合征（,Fanconi syndrome,）,近端肾小管转运功能缺陷，可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和,排出过多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较,突出。,2.,轻链蛋白在肾组织沉积,轻链沉淀病（,LCDD,）,LC,结构异常，且以,型为主（,80%,型，,20%,型）,LC,的单、双聚体间疏水作用，加剧不稳定性而促进,LC,沉积；,轻链蛋白沉积于,TBM,、,GBM,和系膜区。,2.,轻链蛋白在肾组织沉积,轻链沉积病中，,TGF-,被激活，肾小球系膜细胞,向肌成纤维细胞转化，转型细胞的粗面内质网系,统膨胀而过量产生细胞外基质，同时肾小球系膜,基质降解被抑制，系膜基质增多并出现系膜结节,状硬化。,3.,肾淀粉样变,多与,轻链蛋白有关，,LC,片段或碎片自身聚合，,并与其他成分如淀粉样蛋白,P,、氨基聚糖相互作,用，构成了多聚纤维丝样结构。,3.,肾淀粉样变,异常折叠的,LC,具有淀粉样蛋白的特点，这种异常,折叠的蛋白不能被降解而生成寡聚体和多聚体，,相应轻链前体蛋白胞饮进入肾小球系膜细胞，经,溶酶体系统分解并形成淀粉样细纤维，进而沉积,到细胞外基质中，同时系膜细胞还可发生表型转,化，形成巨噬细胞，后者通过胞饮功能使轻链蛋,白进入细胞。,轻链蛋白受体,+,轻链蛋白,3.,肾淀粉样变,轻链蛋白被近端肾小管重吸收后，经胞内溶酶,体酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性环境中转,变为,AL,蛋白。,AL,蛋白较轻链蛋白小，易沉积于肾小球毛细血管,及系膜导致肾小球病变。,电镜下，淀粉样变性蛋白是一种均一的非晶体状纤维样物质，,X,光检查呈,层片结构。,淀粉样变性蛋白的结构特点使其能够对抗蛋白水解，在组织的沉积持续存在。,4.,高钙血症,机制：,急性高钙血症可以导致,GFR,下降，这可能与高钙导致,肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿,导致血容量减少有关；,慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤，肾小管间,质钙盐沉积，病变以髓袢升支和髓质集合管最明显。,钙敏感受体,5.,高尿酸血症,机制：,尿酸在远端肾单位的肾小管形成结晶析出沉积。,急性高尿酸血症尿酸结晶多沉积于远端小管和集合管；,慢性高尿酸血症尿酸多沉积于肾间质及髓质。,6.,高黏滞血症,机制：,肾小管浓缩功能减退、氮质血症，可有血尿，,甚至肾静脉血栓。,临床表现,肾外表现,肾脏表现,肾外表现,浸润性表现,：如贫血、血小板减少、骨痛、髓外浸润、神经系统病变等。,异常蛋白相关症状,：如感染发热、出血倾向、高黏滞综合征、淀粉样变等。,肾脏表现,蛋白尿,6090%,特点,肾病综合征（轻链沉积病，淀粉样变性）,肾小管功能异常（远端小管尿酸化功能或尿浓缩功能障碍，近端肾小管酸中毒或范可尼综合征）,急慢性肾衰竭,尿路感染,应注意排除 的情况,肾脏病若遇以下情况应考虑,MM,，进一步行骨髓穿刺加活检及血、尿免疫蛋白电泳查：,年龄：,50,岁以上发病的肾炎或不明原因蛋白尿或肾功能不全；,贫血和肾功能损害程度不成正比；,NS,无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰；,早期肾功能不全伴高血钙；,血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染（如泌尿道、呼吸道等）。,诊断标准,诊断标准,治疗,MM,并发肾损害的治疗可分为两个方面，一是减少骨髓瘤细胞数量及其,M,蛋白的产量，可通过全身化疗、放射治疗、骨髓移植、血液净化等方法；二是全身支持疗法及其诱发因素的防治。,治疗,肾脏损害治疗,约超过半数的肾损害患者在适当治疗后肾功能,可完全或部分恢复，早期合理治疗十分重要。,肾功能不全是可逆的。,肾病治疗原则是：,延长生存时间，促进,ARF,完全恢复，减少,CRF,发生及进入维持性透析比例及提高生活质量。,肾脏损害的治疗,去除诱因,：纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造影剂、利尿剂、非甾体类消炎药和肾毒性药物，积极控制感染；,充分饮水,：分次摄入足够液量，保证尿量,2,3L/d,，如遇脱水时更应予多饮水，甚至静脉补液，部分,ARF,患者只需摄入足够液体（,3L/d,）就可逆转肾功能，老年人、心力衰竭者必要时监测中心静脉压；,碱化尿液,：口服和静脉注射碳酸氢盐，维持尿,pH,7,，合并高钙血症者注意尿,pH,检测，保持尿,pH,在,6.5,7.0,，纠正高血钙后仍应以碱化尿液为主；,肾脏损害的治疗,防治高血钙,：部分患者可能发生高钙危象，须及时补液，适当使用肾上腺皮质激素、降钙素等，严重高血钙可低钙透析。,降低高尿酸血症,：特别在化疗时应密切观察血尿酸变化，并增加水分摄入、碱化尿。如血尿酸升高时，应同时应用别嘌呤醇，抑制尿酸生成；别嘌呤醇剂量一般为,300mg/d,，分次口服,(,肾衰竭患者用量酌减，与化疗同时合用时注意监测血白细胞。,),。,肾脏损害的治疗,高黏滞血症处理,：如病情允许可采用丹参、低分子右旋糖酐静脉滴注。必要时，可用血浆置换疗法，每次置换,8001200ml,，每日或隔日,1,次。,泌尿系统及其他部分感染，应,避免使用肾毒性药物,(,如庆大霉素、磺胺类,),，而选用无肾毒性抗生素治疗。,肾脏损害的治疗,透析疗法,长期血液透析已成为,MM,合并终末期,CRF,的维持性治疗手段，早期透析可减少尿毒症并发症和避免大剂量皮质激素引起的高代谢状态。应仔细监测患者残余肾功能，部分患者有可能透析数月后肾功能改善而脱离透析。老年患者心血管并发症较多，血液透析时应避免过分超滤液体，加重高黏滞血症；同时可适当灌注碳酸氢钠，促进管型和,LC,的排出。,腹膜透析对清除游离,LC,可能较血液透析为好，但腹膜透析易并发感染。,肾脏损害的治疗,透析治疗：适用于严重肾衰竭患者，并可治疗高钙,血症危象。,血浆置换：理论上快速去除循环中的异常球蛋白及,其轻链，减轻,MM,管型肾脏损害，改善和恢复肾功,能有益。,高黏滞血症,