布地奈德用药比较课件

*,*,布地奈德和丙酸倍氯米松,临床用药比较,呼吸疾病国家重点实验室,前 言,布地奈德,（,Budesonide,）与,丙酸倍氯米松,（,Beclomethasone,）均为 糖皮质激素的一种类型，也是目前唯一可以雾化吸入的两类激素,.,GINA2014,指出：,ICS,为哮喘抗炎治疗的基石药物。,理想的,ICS,能够在哮喘等慢性气道炎症疾病的防治中起到至关重要的作用，现针对其特点对布地奈德与丙酸倍氯米松进行具体比较。,GINA updated 2014.,临床药理学特性比较,01,临床研究比较,02,总 结,03,Contents,/,目录,临床药理学特性比较,01,Contents,/,目录,安全性,/,耐受性,/,最小化未来风险,疗效,/,当前控制,局部抗炎作用,全身不良反应,受体亲和性,生物利用度,分布容积,半衰期,药理学特性,全身反应小：,口服生物利用度低,系统清除率高,/,半衰期短,组织分布容积小,理想的,ICS,应该达到疗效和安全性的最佳平衡,药理学特性,效力强：,受体结合率高,吸收快,延长肺部反应时间,：,亲脂性,酯化作用,H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.,理想,ICS,临床药理学特征,布地奈德,Pedersen S et al.Allergy 1997;52:1-34;,Teng XW et al.Int J Pharm 2003;259:129-141.,化学结构比较,二丙酸倍氯米松,16,和,17,位加入亲脂基团,1,16位与17位的双羟基转化为缩醛、缩酮结构后，则其抗炎作用加强，局部作用加强，脂溶性加强。,22R,构型的活性约为其差向异构体,22S,构型的,2,倍。,21,位加入羟基基团,独特的,酯化作用和亲水性,CL,O,HO,C=O,CH,2,OCOC,2,H,5,OCOC,2,H,5,CH,3,O,HO,C=O,CH,2,OCOC,2,H,5,OCOC,2,H,5,CH,3,H,O,HO,C=O,CH,2,OH,O,O,H,C,H,C,3,H,7,16,和,17,位加入亲脂基团,2,-,17位丙酸，21位也是丙酸，,一定要脱21位丙酸，如果脱17位，就不能起到局部作用。,-,9位加,CL,，加入卤素可能导致药物在全身分布如脂肪组织中增加甚至透过血脑屏障。,BUD,BDP,理想,ICS,临床药理学特征,常见,ICS,药理学特性的对比,1.Edsbcker S.Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98(6):523-36.,2.,Miller-Larsson et al,Clin Ther.,2003;,25 Suppl C:C28-41.,3.H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.,水溶性,1,(ug/ml),脂溶性,2,(log P),溶解时间,1,相对受体亲和力,3,二丙酸倍氯米松,0.13,4.40,5hr,53,布地奈德,16,3.24,6min,935,丙酸氟替卡松,0.14,4.20,8hr,1800,分子量,电荷,水溶性,亲脂性,分解,溶解,颗粒大小,湿度,先与气道表面液体接触,活性分子通过肺上皮细胞,吸收，这个过程主要取决于生化特性（溶解率与亲脂性）,对非溶解颗粒的清除,纤毛组织清除及巨噬细胞吞噬,Ruge CA.Lancet Respir Med 2013;1:402-413.,吸入药物肺部吸收,-,清除过程,第一个平衡：,ICS,的水溶性和亲脂性的平衡：,影响肺部吸收,-,清除的重要因素,BUD,BDP,Dalby C.Respir Res 2009;10:104,注：亲水性不足影响,ICS,的溶解，增加呼吸道的清除。由于氟替卡松脂溶性更高，更可能通过咳痰被搬运清除，经过气道排出的氟替卡松是布地奈德的,5,倍。,6,5,4,3,2,1,0,0 1 2 3 4 5 6,Expectorated amount,drug(%ELDD),Time since adminstration(hours),Budesonide,Fluticasone,COPD,患者痰液中布地奈德的清除率,明显低于对照组,BUD,BDP,布地奈德酯化作用,延长了抗炎作用时间,增加了呼吸道的选择性,Atp,adenosine triphosphate;CoA,coenzyme A.,Tunek A et al.Drug Metob Dispos 1997;25:1311-1317;Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26:623-630.,-C-(CH,2,),n,CH,3,O,=,布地奈德肺内酯化作用,布地奈德的酯化作用具有高度肺部选择性,总药量,原型药物,酯化药物,3.1,0.7(23%),0.9(30%),4.7,2.1(45%),18,12(68%),2(12%),1.6,1.1(70%),1.6(33%),390,27(7%),315(81%),26,4(16%),18(72%),1.1,0.7(70%),1.1,肌肉注射 1,nmol/rat(250g),气管内滴注 1,nmol/rat(250g),气管,血浆,总药量,原型药物,酯化药物,Miller-Larsson et al,1999a,酯化作用延长布地奈德,实际肺部停留时间,（体内试验）,O,：,E,x vivo bronchial brush,：,C,entral lung,：,Peripheral lung,+,：,Intercostal muscle,Van den Brink KI,et al.Evidence of the in vivo esterification of budesonide in human airways.Br J Clin Pharmacol.2008;66(1):27-35.,一项开放标签、单次剂量、随机研究，纳入,22,例成人患者，给予布地奈德,1000g,（,200g 5,次）和丙酸氟替卡松,1000g,（,250g 4,次）吸入治疗，主要终点指标：药物在肺组织中和血浆中的浓度。,布地奈德的亲脂性一旦进入细胞内会发生变化，增加了滞留时间,1,细胞内脂肪酸的酯化作用使布地奈德在气道组织内转变为不活跃的形式,(,高度酯化,),，之后缓慢再生成有活性的布地奈德分子,1,这种效应在氟替卡松或二丙酸倍氯米松中未被发现,2,1.Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26:623-630.,2.Figure adapted from edsbacker S et al.Ann Allergy Asthmo Immunol 2002;88:609-616.,布地奈德动态亲脂性,BUD,BDP,10,-1,20,分钟,2,小时,6,小时,吸入后时间,10,组织内平均放射活性,(pmol/g/nmol),25.1%,7.1%,5.0%,I,布地奈德,丙酸氟替卡松,倍氯米松,M,iller-Larrsson,et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-630.,布地奈德,vs.,丙酸氟替卡松和倍氯米松,：,P=0.002,动物实验显示布地奈德在气道中的滞留时间,较丙酸氟替卡松和倍氯米松更长,BUD,BDP,一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯米松。吸入剂量分别为丙酸氟替卡松：,0.36,0.07nmol/kg,或,3.7,0.3nmol/kg,；布地奈德：,0.46,0.02nmol/kg,或,0.85,0.12nmol/kg,；倍氯米松,2.2,0.1nmol/kg,。主要终点指标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。,布地奈德支气管血管收缩作用较,氟替卡松、倍氯米松更明显,Mendes ES,et al.Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J.2003;21(6):989-93.,*P0.05,氟替卡松,倍氯米松,布地奈德,BUD,BDP,研究共纳入,10,例轻度哮喘稳定患者和,10,例无哮喘史或其他呼吸道疾病的健康志愿者。研究第,1-3,天，受试者在,3,天内随机给予倍氯米松,1680g,，氟替卡松,880g,或布地奈德,1000g,吸入治疗，观察气管收缩情况、,FEV,1,、血压、心率。研究第,4-6,天，受试者随机给予三种激素中的一种，倍氯米松剂量：,420,，,840,，,1680,和,3360g,，氟替卡松剂量：,220,440,880 and 1,760g,，布地奈德剂量：,200,400,800 and 1,600g,，观察血压、心率、气管收缩情况,FEV,1,。,ICS,起效时间比较,布地奈德 3小时,丙酸氟替卡松 12小时,二丙酸倍氯米松 3天内,莫米他松 7小时,1.Reichmuth D Drugs Today 2001;37:300,2.Engel T,et al.Allergy.1991;46:547-553,55,60,65,70,75,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,布地奈德,1600,g,安慰剂,时间,(,小时,),*,吸入治疗,4,5,6,7,8,9h,后,布地奈德,vs,安慰剂,P,0.05,FEV,1,%,预计值,单剂布地奈德引起,FEV1%,的快速改善,2,BUD,BDP,一项随机、双盲研究，纳入,30,例哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德,1600g,或安慰剂，测定吸入前和吸入,9h,内的肺功能变化情况（包括,FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25,）,*,*,*,*,*,*,不同,ICS,起效时间表,1,理想,ICS,临床药理学特征,药代动力学特性的不同导致了不同的治疗结局,口服生物,利用度，,%,蛋白结合率，,%,清除率，,l/h,分布容积，,L,半衰期，,h,布地奈德,11,88,84,183,2.8,氟替卡松,18h,T1/2=2.8h,布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较,Ralph Brattsand,et al.Clin Ther.2003;25Suppl C:C28-C41,.,一项药物动力学模型，模拟布地奈德每日一次给药后，观察稳态下布地奈德在肺和循环中的脂化反应。,ICS,吸入后在血浆和组织中的累积,250,200,150,100,50,0,药物剂量,(,g),250,200,150,100,50,0,A,av,A,av,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,给药后时间（,小时）,给药后时间,（,hours,）,组织,血浆,组织,血浆,布地奈德,氟替卡松,药物剂量,(,g),Klln A et al.Drug disposition analysis:a comparison between budesonide and fluticasone.J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56.,BUD,BDP,一项交叉研究，纳入,21,例受试者（其中,13,例健康受试者、,8,例轻度哮喘患者）给予静脉和雾化吸入布地奈德和氟替卡松，静脉给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为,200g 10min,静脉输注；雾化给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为,100g bid,。主要终点指标：半衰期、药物血浆和组织浓度、分布参数。,理想,ICS,临床药理学特征,布地奈德对血浆皮质醇抑制程度明显低于氟替卡松,Lipworth BJ.Arch Intern Med 1999;159(9):941-55,曲安奈德,布地奈德,倍氯米松,氟替卡松,氟替卡松,泼尼