难治性急性髓细胞性白血病的治疗

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,Company Logo,难治性,AML,的治疗进展,衣晨,近几十年来，化疗在白血病中取得了巨大进展，约,70,的急性髓系白血病能达到完全缓解,(CR),，但仍有,20,30,的初治病例不能达到,CR,，并有相当一部分达,CR,的患者最终复发，这部分病例属于难治性白血病，其治疗是目前白血病研究的重点和难点,诊断标准,2004,年中华医学会第四届全国难治性白血病学术研讨会制定的难治性,AML,诊断标准包括,:,经典方案诱导化疗,2,个疗程未获,CR,的初治者,;,第,1,次,CR,后,6,个月内复发者,(,早期复发,);,第,1,次,CR,后,6,个月后复发,但经正规诱导化疗失败者,(,晚期复发,);,2,次或多次复发者。,符合上述条件之一即可诊断为难治性,AML,难治性,AML,的治疗,1,2,3,4,挽救性化疗,分子靶,向治疗,免疫治疗,造血干细胞移植,1,、挽救性化疗,以阿糖胞苷,(,Ara,-C),为基础的联合化疗,挽救性化疗,拓扑异构酶抑制剂、嘌呤核苷酸类似物、脱氧胞苷拟似物等新的药物治疗,1.1,以阿糖胞苷,(,Ara,-C),为基础的联合化疗,中等剂量,(0.51g/m,2,，,q12h),或大剂量,(3g/m,2,q12h),的,Ara,-C,与其他药物联合,常与,Ara,-C,联合应用的药物主要有去甲氧柔红霉素（,IDA),、米托蒽醌（,MTZ),、依托泊苷（,VP16),等,研究,中位年龄,病例数,化疗方案,CR+CRp,（）,中位生存期（月）,Karanes,48,162,HIDAC,32,8,Kern,50,254,HIDAC,MTZ,50,5.1,Amadori,24,32,MEC(MTZ+VP16+HIDAC),66,9,Thomas,51,62,EMA(,大剂量,MTZ+,中等剂量,Ara-c+VP16),63,8.1,1.2,新的化疗药物,近年来,国内外一些研究中心采用含有拓扑异构酶抑制剂、嘌呤核苷酸类似物、脱氧胞苷拟似物等设计新药的化疗方案,利用其不同作用机制的协同作用使化疗效果增强,在治疗复发和难治性白血病上取得了一定的疗效,1.2.1,嘌呤核苷酸类似物,氟达拉滨（,FLU,）是一种单磷酸盐嘌呤类似物,FLU,与,Ara,-C,和粒细胞集落刺激因子,(G-CSF),合用具有协同作用,在复发和难治性急性白血病患者的,CR,率达,50%,80%,国内孟凡义等用,FLAG,方案治疗,86,例复发、难治性急性白血病,CR,率达,47.6%,部分缓解,(PR),率达,8.1%,该研究还发现,FLU,联合,Ara,-C 0.5,1.5 g/d,与,2,3 g/d,、加用或不用,G-CSF,治疗复发、难治性急性白血病获得的,CR,率相似,加大,Ara,-C,剂量只能增加不良反应和治疗相关病死率。,1.2.2,拓扑异构酶抑制剂,拓扑替康,(TPT),是细胞核拓扑异构酶,抑制剂,通过与,DNA/,拓扑异构酶,聚合物形成稳定的共价复合物,使该复合物不能再分离,阻断新的子代,DNA,合成及拓扑异构酶,的循环利用,导致细胞死亡,Giles,等应用,FLU,联合,TPT,和,Ara,-C,治疗,17,例复发和难治性,AML,患者的,CR,率为,35%,1.2.3,脱氧胞苷拟似物,吉西他滨,(,dFdC,),是一个新型的脱氧胞苷拟似物和核苷还原酶抑制剂,属嘧啶类抗代谢肿瘤药物,在细胞内经核苷激酶转化成具有活性的二氟二磷酸脱氧核苷,(,dFdCDP,),。,dFdCDP,抑制核苷酸还原酶的活性,致使合成,DNA,所必需的三磷酸脱氧核苷,(,dCTP,),的产生受到抑制而发生细胞凋亡。,Apostolidou,等采用,MG(MTZ+,dFdC,),方案治疗,12,例难治性,AML,3,例,(25%)CR,2,、分子靶向治疗,法尼基转移酶抑制剂,1,FLT3,抑制剂,2,针对,MDR1,的靶向治疗,3,Bcl-2,抑制剂,4,2.1,法尼基转移酶抑制剂,(FTI),30%,人类肿瘤皆与,ras,基因突变、,ras,蛋白表达水平增高有关。,ras,蛋白在法尼基修饰后才能定位于细胞膜内侧,从而发挥促进生长的作用,导致肿瘤细胞恶性增殖。,FTI,以法尼基转移酶为作用靶点抑制修饰酶作用,从而抑制,ras,突变性肿瘤以及一些,ras,上游某种蛋白过度表达的肿瘤细胞生长,对正常的细胞无明显毒性,Tipifarnib,是口服的法尼基转移酶抑制剂,具有抑制肿瘤细胞增殖活性。,Harousseau,等用,Tipifarnib,治疗,252,例难治、复发,AML,患者（,600 mg,每天,2,次,连续用,21 d,28 d,为,1,个疗程）,结果,4%,的患者获得,CR/,CRp,获得,CR/,CRp,的患者,中位生存期达,369 d,Tipifarnib,单药治疗难治、复发,AML,可使部分患者获得持续,CR/,CRp,并且可以延长生存期。,2.2 FLT3,抑制剂,Flt3,是一种酪氨酸激酶受体，表达于骨髓早期造血干,/,祖细胞，在髓系及淋巴系的造血干,/,祖细胞上高表达，对造血干,/,祖细胞的增殖与分化起重要作用,FLT3,基因高表达常见于多种急性白血病，,FLT3,基因突变可见于,30,AML,病人，是,60,岁以下的,AML,预后不良的独立危险因素,体外实验表明，抑制,FLT3,的酪氨酸激酶活性对白血病细胞株具有细胞毒作用,CEP-701,（,lestaurtinib,）是一种新的口服,FLT3,抑制剂，可选择性地抑制,FLT3,的自磷酸化,B.Douglas Smith,等使用,CEP-701,单药治疗难治、复发白血病,17,例（,60mg Bid,，,28,天为一疗程），,2,疗程后,5,例患者（,29.4,）骨髓中原始细胞比例显著降低（,50,岁用,FLU,加马利兰的低剂量预处理方案,中位随访,4,年,结果,4,年非复发死亡,(NRM),率分别为,19%,和,20%(P=0.8),两组的复发率和病死率相同,认为年龄较大患者可以用减少预处理剂量的办法来降低高,NRM,Schmid,等用的,FLAMSA-RIC,预处理方案行,allo,-SCT,治疗,22,例高危,CR1,的,AML,患者,即先用中等剂量,FLU,、,Ara,-C,、安丫啶化疗,然后行低剂量,(4,Gy,TBI/CTX/ATG),预处理,结果,2,年累计复发和,NRM,率分别为,4.6%,和,22.5%,4,年无病生存率达,72.7%(,中位随访,35,个月,),。,与该中心同时期接收清髓性移植的高危,CR1,的,AML,患者比较，,FLAMSA-RIC,预处理方案和标准预处理方案有等同的抗白血病效应,非清髓造血干细胞移植移植相关死亡率、非复发死亡率较传统清髓移植低，病人耐受性较好,对于年老体弱、挽救化疗致器官毒性累积不能耐受清髓预处理及存在器官功能障碍的患者，非清髓造血干细胞移植是一种较好的方法,MERRY CHRISTMAS,