单抗药物研究进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单克隆抗体药物,研究进展,汇报：宋莹莹,资料整理：汪超,目 录,Contents,一,发展历程,二,抗体药物偶合物,四,双特异性抗体,三,小分子抗体,五,免疫抑制性抗体,发展历程,目 录,Contents,抗体药物偶联物,小分子抗体,双特异性抗体,免疫抑制性抗体,2015,年,7,月截止已批准上市的抗体类药物,在抗体药物的发展历史及研发趋势,研发趋势：抗体偶联药物,小分子抗体,双特异性抗体,单克隆,抗体药物,鼠源,人鼠,嵌合,人源化,全人源,发展历程,目 录,Contents,抗体药物偶联物,小分子抗体,双特异性抗体,免疫抑制性抗体,鼠源单克隆抗体,鼠源,发展历程,目 录,Contents,抗体药物偶联物,小分子抗体,双特异性抗体,免疫抑制性抗体,1986,年,FDA,Muromonab-CD3,肾移植时急性器官排斥,异源蛋白 免疫原性 HAMA,对肿瘤细胞的杀伤能力较弱,易被清除,半衰期短,人鼠嵌合单克隆抗体,鼠源,发展历程,目 录,Contents,抗体药物偶联物,小分子抗体,双特异性抗体,免疫抑制性抗体,用人的恒定区取代小鼠的恒定区，保留鼠单克隆抗体的可变区序列,减少了鼠源序列,但它仍保留着,30%,的鼠源序列,可引起不同程度的,HAMA,反应,系统性炎症反应综合征,人源化单克隆抗体,鼠源,发展历程,目 录,Contents,抗体药物偶联物,小分子抗体,双特异性抗体,免疫抑制性抗体,人源化抗体,主要方法包括表面重塑技术和重构抗体。,重构抗体就是互补决定区,(Complementarity-determining region,，,CDR),移植,该方法是人源化单抗最常用、最基本的方法,全人源单克隆抗体,鼠源,发展历程,目 录,Contents,抗体药物偶联物,小分子抗体,双特异性抗体,免疫抑制性抗体,全人源抗体是用于人类疾病治疗的理想抗体,噬菌体抗体库技术,核糖体展示技术,转基因小鼠制备技术,1985 年，Smith 第一次将外源基因插入丝状噬菌体的基因，使目的基因编码的多肽以融合蛋白的形式展示在噬菌体表面，从而创建了噬菌体展示技术,第一个全人源单克隆抗体,Humira,适于类风湿性关节炎等自身免疫疾病的治疗,2002,年上市，,2016,年取得了,161,亿美元的销售额,噬菌体抗体库技术,全人源单克隆抗体,发展历程,目 录,Contents,抗体药物偶联物,小分子抗体,双特异性抗体,免疫抑制性抗体,1997,年，,Plckthun,实验室在前人研究结果的基础上，创建了核糖体展示技术。核糖体展示技术是将正确折叠的蛋白及其,m,NA,同时结合在核糖体上，形成,m,NA-,核糖体,-,蛋白质三聚体，在无细胞体系中完成转录和翻译，使目的蛋白的基因型和表型联系起来，翻译出来的抗体可用抗原进行筛选。,与噬菌体展示技术相比，具有建库简单、库容量大、分子多样性强、无需选择压力等优点。,核糖体展示技术,全人源单克隆抗体,1994 年，Genpharm 公司和 Cell Genesys 公司几乎同时宣布利用转基因小鼠生产出全人源抗体。转基因小鼠技术是用人免疫球蛋白基因位点取代鼠免疫球蛋白基因位点，形成转基因鼠，在抗原的刺激下，该转基因鼠可分泌合成全人源抗体。,由于转基因小鼠产生的全人源抗体经历了正常装配和成熟的过程，因此具有功效高、靶亲和力强的优点;但也存在一些缺陷，即该技术生成的抗体具有不完全的人序列和鼠糖基化模式。,转基因小鼠制备技术,发展历程,目 录,Contents,抗体药物偶联物,小分子抗体,双特异性抗体,免疫抑制性抗体,两部分构成,小分子药物常是药物或毒素通过抗体的靶向作用,ADC,对肿瘤细胞表面抗原特异性识别并结合,发展历程,目 录,Contents,抗体药物偶联物,小分子抗体,双特异性抗体,免疫抑制性抗体,Antibody Drug Conjugates ADC,2013年2月22日,FDA,批准Kadcyla,为有HER2-阳性，晚期(转移)乳癌患者一种新治疗,作用机理：一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达，曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位。,小分子抗体,抗体分子与抗原的结合部位主要在可变区组成的,Fv,段可以构建分子质量较小的具有抗原结合功能的分子片段,庞大的抗体或偶联物分子难以通过毛细管内皮层和细胞外间隙到达组织深部的靶细胞,小分子抗体较易穿透细胞外间隙到达深部的肿瘤细胞，与完整抗体相比，小分子抗体的免疫原性较弱，可以降低人体的抗体反应。,发展历程,目 录,Contents,抗体药物偶联物,小分子抗体,双特异性抗体,免疫抑制性抗体,双特异性抗体,含有,2,种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子,(,细胞,),之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，是基因工程抗体的一种。,现已成为抗体工程领域的热点，在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景。,发展历程,目 录,Contents,抗体药物偶联物,小分子抗体,双特异性抗体,免疫抑制性抗体,首个双特异性抗体,2009,年，德国费森尤斯,适用症是恶性腹水,能明显推后肿瘤出现进展的时间,肿瘤细胞可通过一些免疫抑制信号通路降低肿瘤毒性,T,淋巴细胞活性，这些免疫抑制信号通路不仅在正常机体控制过度的免疫反应，而且也是肿瘤逃避免疫系统攻击的主要方式，阻断这些,免疫抑制信号,，如,CTLA-4,、,PD-1,及其配体等对于一些实体瘤的治疗有较好临床价值。,需要注意的是，,PD-1,与,CTLA-4,虽然都是免疫抑制性受体，但,CTLA-4,主要在淋巴结内抗原提呈细胞诱导,T,细胞活化阶段发挥作用，而,PD-1,是在肿瘤部位,T,细胞的效应阶段发挥作用。以上研究表明，,PD-1/PD-L1,抗体的抗瘤活性可能优于,CTLA-4,抗体，且副作用更小。,发展历程,目 录,Contents,抗体药物偶联物,小分子抗体,双特异性抗体,免疫抑制性抗体,2024/11/3,19,英文药名：,KEYTRUDATrockensub(Pembrolizumab),中文药名：派姆单抗注射剂,生产厂家：,MSD,默沙东瑞士公司,药品介绍：,Keytruda(pembrolizumab),第一个被批准治疗黑色素瘤、肺癌患者肿瘤表达,PD-L1,药物作用机制,：,PD-1,配体，,PD-L1,和,PD-L2,，与,T,细胞上发现的,PD-1,受体的结合，抑制,T,细胞增殖和细胞因子的产生。在某些肿瘤中发生,PD-1,配体的上调和通过这个途径信号对肿瘤活性的,T-,细胞免疫监视抑制作用可能有贡献。,Pembrolizumab,是一个单克隆抗体结合至,PD-1,受体和阻断其与,PD-L1,和,PD-L2,相互作用，释放免疫反应的,PD-1,通路,-,介导抑制作用，包括抗,-,肿瘤免疫反应。,在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断,PD-1,活性导致肿瘤生长的减低。,感谢聆听,谢谢,汇报：宋莹莹,资料整理：汪超,