基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016/11/10,#,基因毒性杂质,（,Genotoxic Impurities,）,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第1页,主要内容,1,背景知识介绍,3,确定毒性阈值步骤,4,最大程度地控制杂质,2,基因毒性杂质与程度,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第2页,主要内容,1,背景知识介绍,2,杂质与杂质程度,3,确定毒性阈值步骤,4,最大程度地控制杂质,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第3页,常见基因毒性物质,苯并芘,、黄曲霉素、亚硝胺,许多化疗药品也具基因毒性，它们不良反应是由化疗药品对正常细胞基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。,氨基糖甙类抗生素,大剂量、长久使用会引发,耳毒性,有些,尤其敏感病人，,仅使用一次或短期使用，,就出现了听力损失,。,研究表明，他们一个基因上有一点,(,mtl555G,),与他人不一样，这使他们对氨基糖甙类药品耳毒性易感性大大增加。,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第4页,什么是基因毒性杂质,是,指能直接或间接损伤细胞,DNA,，产生致突变和致癌作用物质。,惯用缩写,PGLs,（,potentially genotoxic impurities,有潜在基因毒性杂质）,GTLs,（,genotoxic impurities,基因毒性杂质）,可能产生基因毒性杂质,步骤：,新药合成,原料,纯化,储存运输（与包装物接触）,。,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第5页,相关,基因毒性杂质,指南,EMEA,（欧洲药品局）,年首先颁布了基因毒性杂质程度指南，并自,年,1,月,1,日起正式实施。,该指南为限制新活性物质中基因毒性杂质提供了处理问题框架和详细做法。,ICH,年，,ICH,也公布了对应要求,详细内容参见,ICH Q3A(R2),IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES,Q3 appendix 2 reference,Step 4 version(25.10.06),新药原料药中杂质，,Q3A(R2),步骤,4,（,06,年,10,月,25,日）版,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第6页,FDA,于,年,12,月正式签发了类似指南：,Guidance for IndustryGenotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products,：,Recommended Approaches,。,主要内容包含：,指南公布,背景,原料药和制剂中基因毒性,和致癌,杂质生成预防方法,基因毒性,和致癌,杂质分析方法、处理方法和降低方法,上市申请和临床研究申请可接收程度,草药原料药和制剂中基因毒性,和致癌,杂质评定指南,相关,基因毒性杂质,指南,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第7页,主要内容,赖祖亮,小木虫,2,杂质与杂质程度,1,背景知识介绍,3,确定毒性阈值步骤,4,最大程度地控制杂质,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第8页,FDA,原料,杂质程度,Standard limits for impurities in APIs,API,中杂质标准程度,http:/www.fda.gov/cber/gdlns/ichq3a.pdf,Maximun,Daily Dose,1,每日最大剂量,Reporting,Threshold2,3,汇报程度,Identification Threshold*,判定程度,Qualification Threshold*,毒性程度,2g/,天,0.05%,0.10%或者天天摄入量1.0mg,（取最小值）,0.15%或者天天摄入量1.0mg,（取最小值）,2g/,天,0.03%,0.05%,0.05%,SFDA,质控程度,：质量标准中允许程度，制订程度超出该值，应有充分依据。,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第9页,SFDA,制剂,杂质程度,汇报程度,最大日剂量,1g,1g,程度,0.1%,0.05%,判定程度,最大日剂量,1mg,1mg,10mg,10mg,2g,2g,程度,1.0%,或,5g,0.5%,或,20g,0.2%,或,2mg,0.1%,质控程度,最大日剂量,10mg,10mg,100mg,100mg,2g,2g,程度,1.0%,或,50g,0.5%,或,200g,0.2%,或,3mg,0.15%,考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定毒性终点（,酌情而定,）。,降低到判定程度以下,降低到质控程度以下,No,No,是否与临床不良反应相关？,合格,No,Yes,降低到安全程度,决议树,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第10页,毒性阈值,假如一个物质体内试验表明对,DNA,有潜在破坏性，可能造成肿瘤产生，我们是否能够这么下结论：,任何摄入水平都含有致癌风险。,不存在显著阈值。,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第11页,毒性阈值,我们是不是做一个试验：剂量从低到高，对其影响性进行线性推断？,生物系统纠错功效使试验不具备可操作性。,引入一个新观点：确定一个可接收其风险摄入量,突变机制：,细胞水平：基因突变，染色体重排，其它,分子水平：切断或共价修饰,DNA,损伤,生物系统纠正办法：,修复受损,DNA,程序性细胞死亡（凋亡）,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第12页,TTC,概念,TTC,Threshold of Toxicological Concern,：,毒性物质限量,，也能够称之为毒理学关注门槛，是一个默认值。,一个未知基因毒性数据杂质：,TTC=1.5,微克,/,天,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第13页,TTC,概念,天天摄入,1.5,微克基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是能够接收风险。,使得人一生致癌风险小于十万分之一。,现实生活中，人一生得癌症概率是四分之一。,必须要强调是,TTC,是一个风险管理工具，它采取是概率方法。,意思为：假如有一个基因毒性杂质，而且我们对它毒性大小不太了解，假如它每日摄入量低于,TTC,值，那么它致癌风险将不会高于,10,5,概率。,所以,TTC,不能被了解为绝对无风险保障。,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第14页,主要内容,3,确定毒性阈值步骤,1,背景知识介绍,2,杂质与杂质程度,4,最大程度地控制杂质,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第15页,确定毒性阈值步骤,依据化学结构，将杂质分为五类；,Step 1,:,Step 2,:,Step 3,:,按照分类，确定验证策略,(,参见决议路线图,),；,按照日剂量，确定原料药中杂质程度,(,参见表,1,：短期用药推荐允许日摄入量,),。,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第16页,分,类,Class1:Genotoxic Carcinogens,第,1,类：,已知、含有基因毒性（突变性）和致癌性杂质,Step 1,:,Class2:Genotoxic Carc unknow,第,2,类：,已知、含有基因毒性（突变性），但致癌性未知杂质,Class3:Alert-,Unrelated to parent,第,3,类：,含有警示结构、与,API,无关、基因毒性（突变性）未知杂质,Class4:Alert-,Related to parent,第,4,类：,含有警示结构、与,API,相关、基因毒性（突变性）未知杂质,Class5:,No Alerts,第,5,类：,没有警示结构，没有基因毒性（突变性）杂质,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第17页,致癌警示结构,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第18页,决议路线图,Step 2,:,杂质分类、验证和风险评定,Class1:Genotoxic Carcinogens,No,Class2:Genotoxic Carc unknow,(Staged)TTC,(see Table 1),No or unknow,Yes,PDE(e.g.ICH Q3 appendix 2 reference,Yes,Not tested,Class3:Alert-Unrelated to parent,Class4:Alert-,Related to parent,Control as an,ordinary impurity,Eliminate Impurity?,Risk Assessment,3,?,Threshold Mechanism?,Impurity,Genotoxic?,1,API,Genotoxic,2,Class5:No,Alerts,No,No,去除杂质,风险评定,用阈值控制,该杂质是否有,基因毒性？,该原料是否有,基因毒性？,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第19页,疑似基因毒素,日摄入量,用药期限,14,天,14,天,-,1,月,1-3,月,3-6,月,6-12,月,12,月,允许日摄入量,(g/日),120,60,20,10,5,1.5,Step 3,:,FDA,http:www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatorylnformation/Guidances/ucm079235.pdf,TTC,值,短期用药允许摄入量,TTC=1.5,微克,/,天,表,1,：短期用药推荐允许日摄入量,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第20页,最大日摄入量与浓度转化表,0.5%,0.5%,100ppm,100ppm,Increased duration=Decreased,ADI,of Impurity,Increasing Dose of API,可参考使用范围,可参考使用范围,Regulator Toxicology and Pharmacology.,44:198-211,EMEA,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第21页,怎样确定,PDE,？,PDE,NOEL,F1,F2,F3,F4,F5,允许日暴露量（,mg/day,）,观察不到影响限值（,mg/kg/day,）,物种之间外推法因子（小鼠,12,，大鼠,5,，狗,2,）,个体差异因子（普通为,10,）,毒性研究周期因子,严重毒性因子,假如只有,LOEL,（可观察到效果最低限值）时因子,NOEL=LD,50,x 70/,ICH Q3C Guideline for Residual Solvents,残留溶剂指南：,http:/www.fda.gov/Regulatorylnformation/Guidances/ucm128223.htm,http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatorylnformatio,6,n/Guidances/ucm073394.pdf,NOEL,重量调整因子,PDE=,F1 F2 F3 F4 F5,基因遗传毒性杂质资料上传专家讲座,第22页,常见,PDE,值,溶剂名称,PDE,值,（,mg/,天）,程度,（%）,第一类溶剂（应防止使用）,苯,0.02,0.0002,四氯化碳,0.04,0.0004,1,2-,二氯乙烷,0.05,0.0005,1,1-,二氯乙烯,0.08,0.0008,1,1,1-,三氯乙烷,15.0,0.15,第二类溶剂（应限制使用）,乙腈,4.1,0.041,氯苯,3.6,0.036,氯仿,0.6,0.006,环己烷,38.8,0.388,1,2-,二氯乙烯,18.7,0.187,溶剂名称,PDE,值,（,mg/,天）,程度,（%）,第三类溶剂（GMP或其它质量要求限制使用）,乙酸,50.0,0.5,丙酮,50.0,0.5,甲氧基苯,50.0,0.5,正丁醇,50.0,0.5,仲丁醇,50.0,0.5,乙酸丁酯,50.0,0.5,叔丁基甲基醚,50.0,0.5,异丙基苯,50.0,0.5,二甲亚砜,50.0,0.5,乙醇,50.0,0.5