中药制剂的检查专家讲座

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第四章,中药制剂检验,06 药事管理,1,中药制剂的检查专家讲座,第1页,制剂通则检验,杂质检验,安全性检验,有效性检验,中药制剂检验,包含,：,2,中药制剂的检查专家讲座,第2页,第一节 制剂通则检验,依据不一样,剂型,不一样存在形式、不一样给药路径、不一样使用方法、不一样释药方式，为确保药品安全、有效、稳定，按照现行版中国药典要求与要求，对中药制剂进行理化检验和微生物学检验,3,中药制剂的检查专家讲座,第3页,第二节 杂质检验,杂质,药品中除了含有治疗作用活性成份和加入各种辅料外其它物质。,一、药品纯度,药品纯净程度，,由质量标准“检验”项下,杂质检验,来控制,。,4,中药制剂的检查专家讲座,第4页,药用规格和化学试剂规格,只有符合药品纯度要求药品、辅料、试剂，才属药用规格。,化学试剂纯度是从杂质可能引发化学改变对使用影响以及试剂使用范围和使用目标加以要求,它不考虑杂质对生物体生理作用及毒副作用,.,化学试剂不能代替药品使用,5,中药制剂的检查专家讲座,第5页,中药材原料中带入,生产制备过程中引入,贮存过程中受外界条件影响使中药制剂理化性质改变而产生,二、起源,6,中药制剂的检查专家讲座,第6页,三、分类,普通,杂质,是指自然界中分布广泛，在,各种,药材采集、收购、加工以及制剂生产或贮存过程中轻易引入杂质。,如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐等。,特殊杂质,是指在,特定,制剂生产和贮存过程中，依据其起源、生产工艺及药品性质有可能引入杂质。,如附子理中丸中乌头碱。,7,中药制剂的检查专家讲座,第7页,四、杂质限量检验,杂质限量,药品中杂质最大允许量；在不影响疗效、不发生毒性前提下，允许药品中存在有一定量杂质，这一允许量被称为杂质限量。,限量检验,不要求测定含量，只要求指出杂质含量是否超出限量。,限量表示,百分限量%；百万分之几 ppm,8,中药制剂的检查专家讲座,第8页,三种检验方法,比较法,灵敏度法,标准对照法,杂质检验方法(限量检验法),9,中药制剂的检查专家讲座,第9页,对照法（纳氏比色法）,供试药品溶液,标准溶液,相同条件下,比较反应结果,标准溶液：,一定量与被检杂质相同纯物质或其它对照品配制成溶液,现象：颜色、沉淀,合格：,色,样,色,对,10,中药制剂的检查专家讲座,第10页,比较法,将杂质测得量或信号对应值与一标准数值比较，从而判断含量是否合格。,灵敏度法,在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，观察有没有正反应出现，即从该测定条件下反应灵敏度来控制杂质限量。,11,中药制剂的检查专家讲座,第11页,杂质限量计算方法,L=,杂质最大允许量,样品量,100%,杂质限量,=,V,C,S,100%,L 杂质限量,V 标准溶液体积,C 标准溶液浓度,S 样品量,12,中药制剂的检查专家讲座,第12页,阿胶砷盐检验,取本品2.0g，加氢氧化钙1g，混合，加少许水，搅匀，干燥后先用小火烧灼使炭化，再在500,600炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸3mL与适量水使溶解成30mL，分取溶液10mL，加盐酸4mL与水14mL，依法检验其砷盐（中国药典版附录F)。假如标准砷溶液（每1mL相当于1,g,As,）取用量为,2mL,，杂质限量计算方法以下，,L=,V,C,S,100%,=,2mL,1.0,10,-6,g/mL,2.0g,100%,10,30,=3 ppm,13,中药制剂的检查专家讲座,第13页,黄连上清丸中重金属检验,取本品5丸，切碎，过2号筛，取适量，称定重量，照炽灼残渣检验法（中国药典版附录J）炽灼至完全灰化。取遗留残渣，依法检验（中国药典版附录F第二法），含量金属不得过百万分之二十五。假如标准铅溶液（每1mL相当于10,g,Pb,）取用量为,2mL,，供试品取样量为,S=,V,C,L,=,2mL,10,10,-6,g/mL,0.000025,=0.8 g,14,中药制剂的检查专家讲座,第14页,第三节 普通杂质检验方法,一、氯化物检验法,1.原理：利用氯化物在,硝酸,酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银浑浊液，与一定量标准氯化钠在相同条件下生成浑浊比较，不得更大。,供试品溶液,标准溶液（NaCl）,稀硝酸10mL,水,定容至40mL,硝酸银试液1mL,水,定容至50mL,5 min,暗处,比较,2.方法,对照法,15,中药制剂的检查专家讲座,第15页,3.注意事项,标准NaCl溶液 10,gCl,-,/mL,5080,gCl,-,/mL,58 mL标准溶液,浑浊梯度显著,硝酸,用量10mL,目标：1.防止弱酸银盐形成而干扰检验,2.加速AgCl 生成并产生很好乳浊,观察,暗处放置5min,黑色背景，从上向下观察,16,中药制剂的检查专家讲座,第16页,二、重金属检验法,1.定义：试验条件下，能与S,2-,作用显色金属杂质。Ag,+,、Hg,2+,、Cu,2+,等,以,Pb,2+,为代表，出现机率大，体内积蓄中毒。,17,中药制剂的检查专家讲座,第17页,2.检验法,第一法,（硫代乙酰胺法）,1）原理：,CH,3,CSNH,2,+H,2,O,pH 3.5,水解,CH,3,CONH,2,+H,2,S,H,2,S+Pb,2+,PbS+2H,+,黄色,棕黄色,2）适用：,溶于水、稀酸及乙醇药品，供试品不经有机破坏。,18,中药制剂的检查专家讲座,第18页,3）方法对照法,供试品溶液,标准溶液Pb(NO,3,),2,醋酸盐缓冲液2mL,水,定容至25mL,CH,3,CSNH,2,试,液2mL,2min,比较颜色,pH3.5,4）注意事项,：,标准,Pb(NO,3,),2,溶液：10,gPb,2+,/mL,1020,gPb,2+,/27mL，取12mL,pH 3.5,置白色背景上，自上向下透视观察,样品溶液有色，以稀焦糖或指示剂调标准溶液颜色,19,中药制剂的检查专家讲座,第19页,第二法,1)原理 同第一法,2)适用,在水、乙醇中难溶，或能与重金属形成配位化合物有机药品。,3)方法前处理+第一法,样品,瓷坩埚,dH,2,SO,4,炭化,500600,灰化3 h,残渣,dHNO,3,蒸干,HCl,M,+,Cl,-,水,NH,3,试液,中和,醋酸盐缓冲液2mL,按一法操作,20,中药制剂的检查专家讲座,第20页,第三法,原理,2),适用,难溶于稀酸而溶于碱性水溶液药品。,3)方法对照法,Pb,2+,+Na,2,S,PbS+2Na,+,OH,-,供试品溶液,标准溶液Pb(NO,3,),2,NaOH试液5mL,水,定容至25mL,Na,2,S,试,液5d,摇匀,比较颜色,21,中药制剂的检查专家讲座,第21页,第四法(微孔滤膜法),原理,2),适用,有色溶液或重金属限量低药品,3),方法对照法,同第一法,供试品溶液,标准溶液Pb(NO,3,),2,醋酸盐缓冲液2mL,水,稀释至10mL,CH,3,CSNH,2,试,液1mL,10min,铅斑比较,pH3.5,22,中药制剂的检查专家讲座,第22页,仪器装置滤器由含有螺纹丝扣并能密封上下二部，以及垫圈、滤膜和尼龙垫网所组成。以下页图。,滤器示意图,A为滤器上盖部分。入口处应能与50ml注射器紧密连接；B为连接头；,C为垫圈（外径10mm，内径6mm）；D为滤膜。直径10mm，孔径3.0m，用前经在水中浸泡24小时以上；E为尼龙垫网（孔径不限），直径10mm；F为滤器下部，出口处套上一适当橡皮管。,23,中药制剂的检查专家讲座,第23页,(一)古蔡氏法（Gutzeit）,三、砷盐检验法：,药品中微量砷（以As计算）限量检验,(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）,(三)白田道夫法,(四)次磷酸法,24,中药制剂的检查专家讲座,第24页,(一)古蔡氏法（Gutzeit）,1.,原 理,金属锌与酸作用产生新生态氢与药品中微量砷盐反应生成具挥发性,砷化氢,，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色砷斑,与同条件下一定量标准砷溶液所生成,砷斑,比较，判断砷盐含量.,黄色,棕色,25,中药制剂的检查专家讲座,第25页,古蔡氏法检验砷装置,A:100ml标准磨口锥形瓶,B:中空标准磨口塞,C:导气管(外径8.0mm，内径 6.0mm)，全长约180mm,D/E:具孔（孔径6.0mm）有机玻璃旋塞,HgBr,2,试纸,醋酸铅棉60mg,(装管高度6-8cm),26,中药制剂的检查专家讲座,第26页,2操作,加,锌粒,2g,马上将装妥导气管 B 密塞于 A 瓶,置25-40 水浴中,反应45分钟,取出溴化汞试纸,比较砷斑.,导气管B中装入,醋酸铅,棉球,再于旋塞C平面上放一片,溴化汞,试纸,样品、对照品分别置于检砷瓶中,加,盐酸,5ml与水21ml,再加2.5%碘化钾试液5ml 与0.3%酸性,氯化亚锡,试液5滴,在室温放置10分钟,27,中药制剂的检查专家讲座,第27页,四、干燥失重：,药品在要求条件下，经干燥后所减失,重量，包含水分及其它挥发性成份。,检验方法,常压恒温干燥,（烘干法）-受热较稳定中药制剂,恒重：连续2次干燥后重量差异不超出0.3mg,干燥剂干燥,受热易分解或挥发供试品,硅胶，五氧化二磷，硫酸,等干燥剂,减压干燥,熔点低、受热不稳定及较难赶除水分供试品,28,中药制剂的检查专家讲座,第28页,五、水分测定法,烘干法,不含或含少许挥发性成份供试品,甲苯法,-含挥发性成份供试品,减压干燥,-含挥发性成份珍贵药品,干燥剂：P,2,O,5,气相色谱法,-散剂、颗粒剂、丸剂、,29,中药制剂的检查专家讲座,第29页,六、炽灼残渣检验法(硫酸灰分),700800,+硫酸,取样量由炽灼残渣限量决定,普通1,2 g,迟缓灼烧,将残渣留作重金属检验时,500600,七、灰分测定,总灰分 500600,灰烬+盐酸溶解 过滤 滤渣 灼烧,酸不溶性灰分,30,中药制剂的检查专家讲座,第30页,第四节 特殊杂质检验,大黄中土大黄苷检验,阿胶中挥发性碱性物质检验,乌头中乌头酯型生物碱检验,马兜铃中马兜铃酸检验,31,中药制剂的检查专家讲座,第31页,大黄流浸膏中土大黄苷检验,取本品适量，加甲醇2 ml，温浸10分钟，放冷，取上清液10l，点于滤纸上，以45%乙醇展开，取出，晾干，放置10分钟，置紫外灯（365nm）下检视，不得显持久亮紫色荧光。,32,中药制剂的检查专家讲座,第32页,有机溶剂残留量检验,大孔吸附树脂有机残留物检验,检验方法中国药典普通采取,气相色谱法,33,中药制剂的检查专家讲座,第33页,第五节 农药残留量检验,惯用农药,有机氯类：艾氏剂、六六六、氯丹、DDT、狄氏剂等,有机磷类：三硫磷、氯硫磷、蝇毒磷、内吸磷、敌敌畏、乐果等,苯氧羧酸类除草剂：2，4-D；2，4，5-T,氨基甲酸酯类：西维因（甲萘威）,二硫代氨基甲酸酯类：福美铁、代森锰、代森钠、福美双等,无机农药：磷化铝、砷酸钙、砷酸铅,植物性农药：烟叶和尼古丁；除虫菊花提取物和除虫菊酯（合成除虫菊酯）；毒鱼藤根和鱼藤根,其它：溴螨酯、氯化苦、二溴乙烷、环氧乙烷、溴甲烷。,34,中药制剂的检查专家讲座,第34页,农药残留量测定,供试品制备,残留农药提取,提取溶剂：乙腈、丙酮,提取方法：索氏提取法和振荡提取法,样品纯化液-液分配+柱层析分离,检测方法色谱分离法,气相色谱法和高效液相色谱法,35,中药制剂的检查专家讲座,第35页,农药残留量测定,有机磷农药残留量检验,1-,敌敌畏 2-速灭磷,3-久效磷 4-甲拌磷,5-巴胺磷 6-二嗪农,7-乙嘧硫磷,8-甲基嘧啶硫磷,9-甲基对硫磷,10-稻瘟净 11-水胺硫磷,12-氧化喹硫磷,13-稻丰散 14-甲喹硫磷,15-克线磷 16-乙硫磷,十六种有机磷农药气相色谱图,36,中药制剂的检查专家讲座,第36页,