刘俊义-抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗肿,瘤,瘤药,物,物设,计,计的,新,新靶,点,点,蛋氨,酸,酸合,成,成酶,催,催化,机,机理,及,及抑,制,制剂,的,的研,究,究,刘,俊,俊,义,义,北,京,京,大,大,学,学,药,药,学,学,院,院,Email:,内,容,容,一,、,、,抗,抗,肿,肿,瘤,瘤,药,药,物,物,研,研,究,究,的,的,新,新,策,策,略,略,二,、,、,抗,抗,肿,肿,瘤,瘤,新,新,靶,靶,点,点,蛋,蛋,氨,氨,酸,酸,合,合,成,成,酶,酶,三,、,、,蛋,蛋,氨,氨,酸,酸,合,合,成,成,酶,酶,结,结,构,构,及,及,催,催,化,化,机,机,理,理,研,研,究,究,四,、,、,蛋,蛋,氨,氨,酸,酸,合,合,成,成,酶,酶,抑,抑,制,制,剂,剂,设,设,计,计,合,合,成,成,抗,肿,肿,瘤,瘤,药,药,物,物,研,研,究,究,新,新,策,策,略,略,预,防,防,药,药,物,物,、,、,新,新,靶,靶,点,点,药,药,物,物,、,、,多,多,靶,靶,点,点,药,药,物,物,据统计,，,，全世,界,界每年,死,死于癌,症,症的患,者,者高达700,余,余万，,新,新发病,例,例约900万,。,。,化疗是,癌,癌症临,床,床治疗,的,的主要,手,手段之,一,一。,1907,AACR成立,1915,发现化,学,学致癌,1937,通过NCA,成立NCI,1940-,肿瘤化,疗,疗大发,展,展,1971 修,订,订CA,消灭癌,症,症之战,1980,改变策,略,略：攻,靶,靶,NCI,筛,筛选,中,中心,2004,NCI,新,新计划,2007 WCRF,AICR预,防,防癌症,报,报告,制药业,竞,竞争和,垄,垄断，,欧,欧美经,济,济支柱,策略转,变,变化,学,学预防,大肠,5-20 年,5-15 年,腺瘤,头颈,吸烟4-10 年,口腔白斑,6-8 年,宫颈,CIN 1,9-13 年,CIN 3/CIS,10-20 年,肺（吸烟),20-40 包年,乳房,非典型性增生,DCIS,6-10 年,前列腺,20 年,PIN,10 年,潜在癌,3-15 年,Weinburg,R.A.,Thebiologyofcancer,癌的发,展,展很慢,，,，有时,间,间来得,及,及制止,DCIS:Ductalcarcinomainsitu;CIN,cervical intraepithelialneoplasia,PIN,ProstateIntraepithelial Neoplasia,正常,启动,轻微,中度,重度,原位癌,恶性癌变,癌前病变,一级预,防,防（病因,预,预防）,阻止细,胞,胞转变,逆转转,变,变,二级预,防,防（临床,前,前预防,）,）,抑制细,胞,胞增殖,抑制细,胞,胞因子,阻止细,胞,胞迁移,三级预,防,防（临床,预,预防）,抑制细,胞,胞增殖,阻止肿,瘤,瘤转移,正常,启动,轻微,中度,重度,原位癌,恶性癌变,癌前病变,基于干,预,预病理,全,全过程,中,中的关,键,键环节,阶段性,、,、针对,性,性的干,预,预,蛋氨酸,合,合成酶,优秀,的,的抗肿,瘤,瘤靶点,蛋氨酸合成酶,DNA,合成,甲基化修饰,细胞周期,细胞凋亡,蛋氨酸,合,合成酶,的,的结构,及,及催化,机,机理,蛋氨酸,合,合成酶,（,（MS,）,）结构,：,：,FolicAcid Cycle,MechanismofMethionineSynthase,StructureofMethionineSynthase,蛋氨酸,合,合成酶,的,的催化,机,机理,两次亲,核,核取代,过,过程,StudyonMechanismofMethionineSynthase,MethylConfigurationofMe-THF,MethylConfigurationofMethionine,2.蛋,氨,氨酸合,成,成酶抑,制,制剂的,研,研究进,展,展,1996年，,Nicolaou等,曾,合成了15种蛋氨酸类似物，以期竞争性结合腺苷蛋氨酸位点，但是没有一个表现出活性。,1991年，Allen等曾合成16种钴氨素类似物作为钴依赖型蛋氨酸合成酶抑制剂，但选择性差。,2007年，Nicolaou等曾模拟甲基四氢叶酸合成了苯并咪唑和苯并噻二唑类化合物，但IC,50,最好仅为80m。,DesignofMethionineSynthaseInhibitors,AnalysisofSyntheticRoute,SynthesisofMethionineSynthaseInhibitor,PreparationofAziridineDerivatives,BiologicalTesting,33,31,30,BiologicalTesting,ZZL-18 Inhibition onHL-60,Bel-7402 Cells,Concentration（,mole,L,-1,）,BiologicalTesting,ZZL-20 Inhibition onHL-60,Bel-7402 Cells,Concentration（,mole,L,-1,）,Research Workers,ZhiliZhangXiaoweiWangHua Yang,PengHanJieLiuShouxin Zhou,BiaoWangHongtao WangZhanyun Zhou,Yangli ChenXiaoyan Ma,B.T.GoldingR.J.Griff,Thankyou,