遗传学线粒体遗传病课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第五章 线粒体遗传病,（,disease of mitochondrial inheritance,）,教学要求,熟悉线粒体的结构特点,掌握线粒体的遗传特性,了解线粒体突变的类型和常见的线粒体病,1894,年, Altmann,发现动物细胞中线粒体。,1963,年，,M.Nass,和,S.Nass,首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在有,DNA,。,第一节 线粒体,DNA,的结构特点与遗传特征,人,mtDNA,是一个长为,16,569 bp,的,双链闭合环状分子,，外环含,G,较多，称重链,(H,链,),，内环含,C,较多，称轻链,(L,链,),。,一、,mtDNA,的结构特点,mtDNA,结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是,D,环区，长约,1,000 bp,左右。,D,环区包括,mtDNA,重链复制起始点，重轻链转录的启动子。,mtDNA,共有,37,个基因,2,种 编码,rRNA(12S,和,16,S,）基因,22,种 编码,tRNA,基因,13,种 编码 蛋白质基因,mtDNA,与,nDNA,不同,:,其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。,线粒体内无,DNA,损伤修复系统，,mtDNA,易发生突变,并容易得到保存。,每个线粒体内含有,2,10,个拷贝的,mtDNA,分子。,每个细胞可具有数千个,mtDNA,分子 。,（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同,密码子,核,DNA,mtDNA,UGA,终止,色氨酸,AGA,AGG,精氨酸,终止,AUA,异亮氨酸,甲硫氨酸,AAA,赖氨酸,天冬酰胺,CUU,CUC,CUA,CUG,亮氨酸,苏氨酸,（四）复制分离和“遗传瓶颈”,mtDNA,在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制和随机分离。,人类每个卵细胞中大约有,10,万个,mtDNA,，但只有极少部分（,2,200,个）可以随机进入成熟的卵细胞而传给子代，这种卵细胞形成期,mtDNA,数量剧减的过程称,遗传瓶颈,（,genetic bottle neck,）。,线粒体的遗传瓶颈与复制分离,（五）阈值效应与异质效应,如果同一组织或细胞只具有一种,mtDNA,，例如全部是突变型,mtDNA,或全部是野生型,mtDNA,就称为,同质性,(homoplasmy),；,如果同一组织或细胞同时具有突变型和野生型,mtDNA,则称为,异质性,(heteroplasmy),。,当,mtDNA,突变体的比例超过一定范围、野生型,mtDNA,的数量不足以维持呼吸链的功能时，组织或器官就会出现异常,这种现象被称为,阈值效应,(threshold effect),。,一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（,MERRF,）家系中 患者均具有母系来源的,mtDNA,（六）,mtDNA,的突变率,1.,mtDNA,中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域,。,2.mtDNA,是裸露的分子，不与组蛋白结合,。,3.mtDNA,位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤,。,4.mtDNA,复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的,DNA,损伤修复能力,。,第二节,mtDNA,突变与人类疾病,线粒体疾病,(mitochondrial disease or mitochondrial disorders ),是遗传突变引起线粒体代谢酶缺陷，致使,ATP,合成障碍、能量来源不足导致的一大类异质性病变。,已发现引起,LHON,的多个,mtDNA,突变均为点突变,如,ND4,第,340,位,G1178A,（,Wallace,突变）,精氨酸（高度保守）,组氨酸,ND4,空间构型改变,NADH,脱氢酶活性，线粒体产能效率,视神经细胞退行性病变、死亡,2.,蛋白质生物合成相关基因突,多为,tRNA,基因突变,mt-tRNA,Leu(UUR),基因的点突变,A3243G,及,tRNA,Lys,基因,A8344G,等突变可使相应,mt-tRNA,上该摆动位点的碱基修饰消失。,mt-tRNA,Leu(UUR),基因的点突变,A3243G,还能导致母系遗传糖尿病伴耳聋综合征,(MIDD),的发生。,tRNA,Lys,A8344G,点是与,MERRF,相关的最为常见,mtDNA,突变。,（二）重组,mtDNA,的重组包括缺失和重复,发生重组的,mtDNA,片段长度可在,1bp,几千个,bp,重组主要分为大片段缺失和重复，以缺失较为常见,。,二、常见线粒体遗传病,线粒体病是一类多系统疾病，任何年龄均可发病，临床表现复杂多样，表型差异明显，大多累及多个器官，因中枢神经和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。,如病变以中枢神经系统病变为主，则称为,线粒体脑病；,如病变以骨骼肌为主，则称为,线粒体肌病,；,如病变同时涉及中枢神经和骨骼肌，则称为,线粒体脑肌病。,mtDNA,结构,16569 bp,11778 GA,精氨酸,组氨酸产能减少视神经细胞退行性变视神经萎缩,Leber,遗传性视神经病家系,（二）,MERRF,综合征（,OMIM # 545000,）,肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病,主要有四个特征：肌阵挛；全身性癫痫；小脑性共济失调；破碎红纤维。,MERRF,综合征患者,MTTK*MERRF 8344G,mtDNA,结构,16569 bp,（三）,MELAS,综合征（,OMIM # 540000,）,线粒体脑肌病伴乳酸中毒及风样发作综合征,早期症状：,肌肉无力及疼痛、周期性头痛、食欲减退、呕吐和痉挛。,多数患者,40,岁前有中风发作伴随暂时性单侧肌无力、意识改变、视力异常、癫痫和剧烈偏头痛。反复中风发作可进行性损伤大脑，导致失明、运动障碍和痴呆。,由于异常线粒体不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸在血液和体液中积累，因此，多数,MELAS,患者具有乳酸血症。,mtDNA,结构,16569 bp,MTTL1*MELAS,3243G,（,四）链霉素耳毒性耳聋（,OMIM # 580000,）,1993,年，,Prezant,等通过,3,个母系遗传的氨基糖甙类抗生素致聋（,aminoglycoside antibiotics induced deafness,AAID,）家系的研究，首次报道,mtDNA,编码的,12SrRNA,基因,1555,位点,AG,的突变。,mtDNA,结构,16569 bp,DEAF1555,位点,AG,7445,位点,TG,一个母系遗传的非综合征耳聋家系,氨基糖甙类抗生素耳神经毒性,(,五,),其他与线粒体有关的病变,帕金森病,(Parkinson disease),肿瘤,糖尿病,冠心病,衰老,巴金和陈景润都是帕金森病患者,帕金森病患者脑和脊髓发生神经元退性变性,丢失。,衰 老,线粒体病的所有并发症,肌肉无力、运动不耐受、听力障碍、共剂失调、惊厥、学习瘴碍、白内障、心脏缺陷、糖尿病及发育迟缓,都不是线粒体病所特有,。当然，如果某患者明显地表现出其中的三至多项病症，特别是当症状显现不只一个器官时，那么应怀疑是线粒体病患者。,如何诊断线粒体病,