甲状腺激素与抗甲状腺药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,甲状腺激素及抗甲状腺药物,Thyroid hormones and antithyroid drugs,滨州医学院药理学教研室,甲状腺激素：,四碘甲状腺原氨酸:甲状腺素（T4）,三碘甲状腺原氨酸（T3）,第一节 甲状腺激素,第二节 抗甲状腺药物,第三节 促甲状腺激素,促甲状腺释放激素,常见的甲状腺疾病：,1、,呆小病,(,cretinism),2、粘液性水肿,垂体或甲状腺功能减退症,3、单纯性甲状腺肿(simple goiter),（缺碘T,3,.T,4,TSH）,4、甲状腺机能亢进症,（Graves病）,呆小病,甲状腺肿,Goiter,粘液性水肿,粘液性水肿,甲状腺机能亢进,第一节 甲状腺激素,T,3,三碘甲状腺原氨酸,每日释放量1530ug,T,4,四碘甲状腺原氨酸,即,甲状腺素,（thyroxine）,每日释放量7090ug,构效关系,1、两个苯环相互垂直，环有带羧基的侧链，环有羟基，维持活性的基本结构：,2、环第3、5位的碘参与和受体结合，环5位碘妨碍和受体结合,3、环5位脱碘变为活性更强T,3,4、环第5位脱碘变为无活性的,反向T,3,Structure-activity relationship,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,T,4,环5位脱碘,T,3,环5位脱碘,r,T,3,甲状腺激素合成、贮存、分泌与调节,合成:,1、碘的摄取(,iodine trapping,),active transport,2、碘的活化,peroxidase(过氧化物酶),(,oxidation of iodine,),3、酪氨酸碘化,(,iodination of tyrosyl groups,),4、耦联,peroxidase(过氧化物酶),(,formation of T4 and T3 from MIT and DIT,),【甲状腺激素合成、贮存、释放】,胃肠I,-,血液I,-,I,-,过氧化酶,I,o,TG,Tyr,碘化,MIT,DIT,缩合,MIT+DIT,DIT+DIT,T,3,T,4,TG,腺泡腔,贮存,合成,释放,活化,蛋白水解酶,T,3,T,4,血液,MIT,一碘酪氨酸,DIT,二碘酪氨酸,TG,甲状腺球蛋白,1、碘摄取,通过,碘泵,2、碘的活化：,碘化物,活化碘I,+,3、酪氨酸碘化：,I,+,MIT,DIT,4、耦联：,MIT,DIT,T,3,2DIT,T,4,过,氧,化,酶,贮存：,T,3,T,4,结合在,(thyroglobulin,TG),上，贮存在腺泡腔内的胶质中。,释放：,T,3,-TG,T,4,-TG,蛋白水解酶,释放T,3,T,4,入血,分泌量：T,4,占90%,外周,36%T,4,经,脱碘酶,变为T,3,生物活性T,3,T,4,(约5倍),分泌调节：,下丘脑,TRH,垂体前叶,TSH,甲状腺,T,3,T,4,负反馈调节,T,3,T,4,TSH,体内过程,吸收：,可口服，生物利用度T,3,T,4,(90%95%,50%70%),分布：,蛋白结合率,（PPBR高99%）,T,4,T,3,T,3,游离量为T,4,10倍,T,3,作用快而强维持时间短,T,4,、T,3,易通过胎盘和乳汁。,代谢：,肝、肾中脱碘，结合。肾排出,可通过胎盘和进入乳汁,生理、药理作用,1、维持正常生长发育,小儿T,3,、T,4,呆小病,。,新生儿呼吸窘迫综合征,成人甲状腺功能,粘液性水肿。,2、促进代谢和增加产热。,3、神经系统及心血管效应,T,3,、T,4,能使机体对儿茶酚胺类的反应性,，受体数目增加。,神经过敏、烦躁、震颤、心率、,心排出量、Bp,甲状腺功能亢进面容,作用机制,通过,甲状腺激素受体（TR）,介导,1、基因作用,与,核受体,结合，,启动基因转录,加速,蛋白质,和,酶,的合成。,T,3,受体（T,3,的亲和力为T,4,的10倍）,饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病,T,3,受体,2、非基因作用：,与,细胞膜,受体结合,增加GS、aa摄入,与,线粒体,受体结合,影响能量代谢,临床应用,1、呆小病,2、粘液性水肿,腺垂体功能低下者,先用GCS，再用甲状腺制剂,粘液性水肿,昏迷者,立即注射T,3,3、单纯性甲状腺肿,无明显原因者,4、T,3,抑制试验,鉴别诊断,摄碘率与对照值比较,下降,50%以上,为单纯性甲状腺肿,下降小于50%为甲亢。,第二节 抗甲状腺药物,(antithyroid drug),硫脲类,碘及碘化物,放射性碘,受体阻断药,一、硫脲类,咪唑类:,甲巯咪唑（,thiamazole,他巴唑）,卡比马唑（,carbimazole,甲亢平）,硫氧嘧啶类:,甲硫氧嘧啶,(methlthyiouracil),丙硫氧嘧啶(,propylthiouracil,),药理作用,一、抑制甲状腺激素合成,机制：抑制,过氧化酶,抑制活化、碘化及耦联,特点：,1.对已合成无效,2.起效慢,3.长期应用反馈性TSH,4.丙硫氧,嘧,啶抑制,T,4,转化为,T,3,二、免疫抑制作用,轻度抑制免疫球蛋白生成,甲状腺刺激性免疫球蛋白,(thyroid,stimulating,immunolobulin,TSI,),体内过程,通过胎盘，乳汁分泌。,孕妇、哺乳期禁用。,临床应用,1、甲亢的内科治疗,轻症、不宜手术、不宜,131,I,治疗者,2、,甲亢,术前准备,硫脲类碘剂,3、甲状腺危象,大量碘剂,、,硫脲类辅助,（选用丙硫氧嘧啶）,不良反应,1、过敏反应 最常见,2、消化系统反应,黄疸性肝炎罕见,3、粒细胞缺乏症,最严重,注意,4、甲状腺肿,5、甲状腺功能减退,禁忌症：,结节性甲状腺肿合并甲亢,甲状腺癌,妊娠、哺乳,二、碘及碘化物,复方碘溶液（卢戈氏液），碘化钾/钠,药理作用,1.小剂量碘,合成甲状腺激素的原料,2.大剂量碘,抗甲状腺作用,抗甲状腺机制,1）抑制T,3,、T,4,释放（抑制谷胱甘肽还原酶GSH使TG对蛋白水解酶不敏感）,2）拮抗TSH作用,3）大剂量碘抑制,过氧化物酶,T,3,T,4,Wolff-Chaikoff,效应，,特点：,快而强，但有时限性，腺泡细胞内碘离子浓度高到一定程度，摄碘自动降低。,临床应用,1、小剂量的碘：,预防单纯性甲状腺肿。,2、大剂量的碘：,1）甲亢的手术前准备,拮抗TSH促进腺体增生作用,腺体缩小，血管减少，质地变韧，利于手术。,2）甲状腺危象的治疗,不良反应,1、一般反应,2、过敏反应,3、诱发甲状腺功能紊乱,药理作用,三 放射性碘,131,I,131,I,射线,99%2mm 辐射损伤,射线,体外测得，用于甲状腺功能测定,临床应用,1、甲亢治疗,1）不宜手术或手术后复发,2）硫脲类无效或过敏者,甲亢：摄碘率,、摄碘高峰前移。,2、甲状腺功能测定,禁忌症,20岁以下、妊娠、哺乳、肾功不良,甲状腺危象、重症浸润性突眼症,四,受体阻断药,甲亢、甲状腺危象和术前准备,机制：,1、阻断,R,控制交感兴奋症状,2、适当减少甲状腺激素的分泌,3、抑制,T,4,转变为,T,3,第三节 促甲状腺激素与 促甲状腺释放激素,1、TSH试验,鉴别甲状腺功能减退病变部位。,2、TSH用于甲状腺肿、甲状腺癌的辅助治疗,提高摄碘率,3、TRH兴奋试验：,测定甲状腺功能,鉴别甲状腺疾病的病变部位,监测甲状腺疾病的治疗效果,复习题：,1、甲状腺激素的用途,2、硫脲类的作用、机制、应用和严重不良反应。,3、大剂量碘抗甲状腺的机制和应用,4、,131,I和,受体阻断药的作用和应用,