结核病现状及治疗进展PPT培训课程课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,结核病现状及治疗进展,（优选）结核病现状及治疗进展,我国结核病疫情的特点,疫情下降缓慢,年递减率 4.5 （19791990年）,5.4 （19902000年）,全人口结核感染率 44.5 高于既往的估算（1/3）,3.,老年肺结核病人增多,60,岁 活动性肺结核病人占总病人数,40.9,患病率高峰逐渐后移,1979,年,65,岁组,1990,年,70,岁组,2000,年,75,岁组,耐药及耐多药结核病问题突出,初始耐药率,18.6,获得性耐药率,46.5,耐多药率（,HR,）,10.5,初始,MDR,率,7.6,获得,MDR,率,17.1,200,万菌阳肺结核病人,为耐药病例,非结核分枝杆菌检出率增高,11.1,（,49/466,株）,5,(1982),(HIV/AIDS,的因素尚未纳入,),结核病的治疗,国际通用抗结核药物,一线药物（基本药物）,异烟肼 （,INH,H,）,利福平 （,RFP,R,）,利福喷汀（,RFT,L,）,吡嗪酰胺（,PZA,Z,）,链霉素 （,SM,S,）,乙胺丁醇（,EMB,E,）,二线药物,卡那,/,丁胺卡那霉素,（,KM,K,及,AK,A,）,卷曲霉素,（,CPM,C,）,乙（丙）硫异烟胺,（,ETH,PTH,）,对氨硫酸,（,PAS,）,环丝氨酸,（,CS,）,氯苯吩嗪,（,Clofazimine,CL,）,氟喹诺酮类：,左氧氟沙星,（,LVFX,）,莫西沙星,（,MOFX,）,加替沙星,（,GAFX,）,利福类：,利福布汀,（,RFB,B,）,MIC、MBCRFP 2-10倍,消灭组织内（包括细胞内）的持留菌，最大限 度减少复发,固定剂量复合剂（Fixeddose combination，FDC）,全程间歇用药,苯恶嗪利福霉素（KRM48,Rifalazil）,肺组织浓度/血浆浓度2-8,Pracharktam R,et al(2001,泰国)109临床分离株（MTB 62,MDRTB 47株）,mg/L（mg/kg）,2003年我国6个省的耐药监测,mg/L（mg/kg）,RFT INH MOFX 的抗生素后效应(PAE),3H3R3Z3E3S3/5H3R3E3,培养（）、空洞（）,肺泡巨噬细胞浓度 56.,早期杀菌活性（EBA,early bactericidal activity),每日一次莫西沙星400mg，24小时维持有效浓度,固定剂量复合剂（Fixeddose combination，FDC）,卫非特,(Rifater),HRZ,卫非宁,(Rifinah),HR,Rimstar 4FDC,HRZE,费安,HRZ,费宁,HR,菲苏,HRZ,菲宁,HR,力克肺疾（,Dipasic,）,HP,抗结核治疗的目标,治愈病人,降低病死率,减少、消灭传染源,防止复发,防止获得性耐药菌株产生,结核病化学治疗的三大作用,早期杀菌活性（,EBA,early bactericidal activity),迅速杀伤结核菌、最大限度降低传染性,INH,、,RFP,、,SM,、,EMB,灭菌活性 （,Sterilization,）,消灭组织内（包括细胞内）的持留菌，最大限 度减少复发,RFP PZA INH,结核病化学治疗的三大作用,3,.,防止耐药,INH RFP EMB,HRZ,是抗结核治疗的主要药物,结核病化学治疗原则,早期、联合、规律、全程、适量（,肺结核病人早恋（早期、联合）要适当（适量）规（规律）劝（全程）！,）,化疗方案的确立,根据病情及痰菌,既往治疗情况（初治、复治）,耐药情况,有无伴发症、并发症,第一阶段 强化期（2个月）34种药物,第二阶段 持续期（47个月）234种药物,化疗方案中未含PZA或RFP,Moxifloxacin(莫西沙星),而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效,一线药物（基本药物）,EBA(MOFX)OFLX CPFX,拓扑异构酶,治疗前肺内有空洞性病变，病变广泛,肺泡巨噬细胞浓度 56.,获得MDR率,应根据药敏结果加用3种敏感药物,2003年我国6个省的耐药监测,Gatifloxacin(加替沙星),培养（）、空洞（）,MDRTB新病例 273，000病例,3H3R3Z3E3S3/5H3R3E3,INH、RFP、SM、EMB,未接受督导治疗（DOTs，直接观察下短程化疗）,未接受督导治疗（DOTs，直接观察下短程化疗）,辅用经纤支镜或经胸壁的局部治疗（包括雾化）,用药方式,全程每日用药,强化期每日用药,全程间歇用药,WHO,及我国推荐方案,初治菌阳肺结核,2HRZS（E）/4HR,2HRZS（E）/4HRE,2HRZS（E）/4H3R3,2H3R3Z3S3（E3）/4H3R3,2HRZ/4HR,2月末痰菌阴转率80%，6月痰菌阴转率95%100%，,25年复发率3%,复治菌阳肺结核,2HRZES/6HRE,2HRZES/6H,3,R,3,E,3,2H,3,R,3,Z,3,E,3,S,3,/5H,3,R,3,E,3,结核病治疗进展,一、,6,个月短程化疗方案的复发危险因素,治疗前肺内有空洞性病变，病变广泛,治疗前大量排菌,强化治疗,2,个月末痰培养仍阳性,化疗方案中未含,PZA,或,RFP,未接受督导治疗（,DOTs,，直接观察下短程化疗）,并发肺外结核,原发耐药病例,合并糖尿病，,HIV/AIDS,、矽肺等,每周一次间歇治疗（,BIW,、,TIW,）,Chang KC,et al(Hong Kong,2004),12183,例肺结核完成治疗,113,例,30,个月复发、复发率,0.9,2H,3,R,3,Z,3,/4H,3,R,3,培养（）、空洞（）,30,月复发率,7.8,培养（）、空洞（）,1.1,延长强化期,3.8,全程延长,0.5,与每日治疗方案比较：,复发危险增加（,OR 3.92,）,痰菌阴转时间,复发率,2,月,2.1,3,月,5.3,3,月,8.8,二、对复治方案的异议,2HRZES/6HRE,2HRZES/6H,3,R,3,E,3,3H,3,R,3,Z,3,E,3,S,3,/5H,3,R,3,E,3,对初始耐药或获得性耐药而导致治疗失败或复发的复治病例疗效是不满意的,应根据药敏结果加用,3,种敏感药物,培养（）、空洞（）,是原发性耐多药结核病的传染源,左氧氟沙星,2H3R3Z3E3S3/5H3R3E3,拓扑异构酶,固定剂量复合剂（Fixeddose combination，FDC）,防止获得性耐药菌株产生,MDRTB新病例 273，000病例,肺泡巨噬细胞浓度 56.,1（49/466株）,灭菌活性 （Sterilization）,左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株（parC突变）无效,Gatifloxacin(加替沙星),合并糖尿病，HIV/AIDS、矽肺等,2003年我国6个省的耐药监测,加替沙星,2HRZES/6HRE,五、新抗结核药物研制、开发,早期杀菌活性（EBA,early bactericidal activity),菌阴肺结核包括一部分培（）肺结核,一、6个月短程化疗方案的复发危险因素,三、菌阴肺结核化疗方案的修正,菌阴肺结核在活动性肺结核中占多数,菌阴肺结核包括一部分培（）肺结核,菌阴肺结核不予治疗者5070发展为菌阳肺结核,HIV（）/AIDS合并肺结核者菌阴者较多,原发耐药率增加,既往方案,2HRZ/2HR;4HR;4HRE,2003年WHO方案,2HRZE/4HR;2HRZE/6HE,四、耐多药结核病的治疗,耐药、耐多药结核病的严重性,2000年WHO/IUATLD64个国家耐药监测及72个国家预测资料估算,MDRTB新病例 273，000病例,2003年我国6个省的耐药监测,新的、有效或高效抗结核药物研制、开发相对滞后,MDRTB的控制、治疗面临严峻的挑战,耐多药结核病治疗原则,选择含45种抗结核药物，其中至少34种为未用过的或敏感的抗结核药物（可能包括药效低、不良反应多且价高的药物）,强化期延长36个月,全程治疗182124个月,辅用经纤支镜或经胸壁的局部治疗（包括雾化）,近期疗效 50、70、80。,病人耐受性差不良反应发生率高,复发率高,是原发性耐多药结核病的传染源,结核病治疗应争取,初治成功、减少复发,复治成功、防止演变为耐药、耐多药结核病,五、新抗结核药物研制、开发,A,、利福类药物体外抗结核活性（,ug/ml,）,MIC,MBC,MBC/MIC,RFP,0.39-1.56,0.78-3.125,2.46,RFT,0.195-0.39,0.195-0.78,2.38,RFB,0.03-0.06,0.125-0.25,4,利福喷汀（,RFT,）,MIC,、,MBC,RFP 2-10,倍,有效血药浓度,5-6,天（,RFP2.0,天）,PAE 104,小时（,INH 136.5,小时）,对,RFP,低耐菌株有效,利福布汀（,RFB,，,Rifabutin,）,对初治肺结核与,RFP,疗效相同,10-33,耐,RFP,菌株有效,肺组织浓度,/,血浆浓度,2-8,达峰浓度低于利福平,苯恶嗪利福霉素（KRM48,Rifalazil）,抗结核活性最强、,MIC,、,MBC,低于,RFP,、,RFB,对巨噬细胞内结核菌抗菌活性最强,B,氟喹诺酮类,MIC,MIC,90,MBC(ug/ml),OFLX,0.25-2.0,0.5-4.0,1.0-2.0,LVFX,0.25-0.5,0.25-0.5,1.0,MOFX,0.12-0.5,0.5,GAFX,0.25,0.5,Pracharktam R,et al(2001,泰国)109临床分离株（MTB 62,MDRTB 47株）,MIC,90,(LVFX),MIC,90,(LVFX),MTB,1.0ug/ml,0.5ug/ml,MDR-TB,2.0ug/ml,1.0ug/ml,Moxifloxacin(,莫西沙星,),MIC 0.25mg/L,AUC 35mg h/L,AUC/MIC125hrs(OFLX 100hrs),半衰期 12小时,支气管粘膜浓度 1.56mg/L,肺泡巨噬细胞浓度 56.7mg/L,莫西沙星,拜复乐独特作用机制,双重靶位,左氧氟沙星 拓扑异构酶,拓扑异构酶,莫西沙星,拓扑异构酶,而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效,左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株（,parC,突变）无效,单一作用靶位,作用靶位（主要）,作用靶位,拜复乐,的安全性良好肝肾双通道代谢与消除,每日一次莫西沙星,400mg,，,24,小时维持有效浓度,血药浓度达峰迅速，,仅为,0.5-1,小时,口服生物利用度高达,91%,半衰期长达,12,小时,24,小时血药浓度仍高于,常见主要致病菌的,MIC90,拜复乐,对靶组织穿透力强,BAY 12-8039/011134,拜复乐,静脉输注后在各组织中的最高浓度,mg/L,（,mg/kg,）,0,2,4,42,肌肉,皮下组织,水泡液,盆腔组织,巨噬细胞,静脉给药,常见致病菌,MIC,(,0.5 mg/L),10.25,41.9,1.2,1.0,1.7,Gatifloxacin(,加替沙星,),MIC,0.25mg/L,C,max,3.8mg/L,T/S,肺组织,4.09,AM,26.5,CSF,0.36,骨组织,0,0.26,Gosling RD,et al(2003),EBA(log10CFU),MOFX (8,例,),0.53,INH (12,例,),0.77,RFP (12,例,),0.28,EBA(MOFX),OFL