钙通道阻滞剂临床应用进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,钙通道阻滞剂临床应用进展,1974,1962,维拉帕米,首次合成,硝苯地平,问世,1967,地尔硫卓,研发成功,CCB,的发展历程,1970s,用于治疗心绞痛,Fleckenstein,提出,CCB,概念,1980s,用于治疗高血压,1990-1,9,95,年,发现CCB某些副作用,1,9,95,年,CCB,引发,安全性风波,心梗、充血性心衰,以及死亡的发生率,新一代,CCB,诞生,心脏的电与机械耦联,一、电机械耦联,1,.,概念,心脏的基本活动是,电活动,及,机械活动,，在每个心动周期中都是,电,活动,在前,，,机械,活动,在后,，两者相差,40,60ms,。,两者之间的关系：,（,1,）电机械耦联,心脏的电与机械耦联,一、电机械耦联,2.,电机械耦联过程,（,1,）间期：,40,60ms,（,50ms,）,（,2,）耦联因子：钙离子,（,3,）耦联过程：,钙跨膜 （电活动）,钙火花,去位阻效应,横桥滑动 （机械活动）,心脏的电与机械耦联,钙跨膜,正常时，细胞外的,Ca,2,浓度是细胞内的,1,万倍。当心肌细胞膜上的,Ca,2,通道开放时，钙离子将顺浓度差流入细胞内，同时，产生跨膜的电活动（除极）,心脏的电与机械耦联,钙跨膜,钙跨膜,钙离子顺浓度差流入细胞内，同时产生跨膜的电活动（除极）,除极,复极,心脏的电与机械耦联,钙火花,经,Ca,2,跨膜，细胞内游离,Ca,2,升高，并产生,触发,肌浆网将储存的,Ca,2,瞬间大量释放,，最终使细胞内游离,Ca,2,升高,100,倍,。,肌浆网瞬间释放大量,Ca,2,的这一过程被形象地称为,“,钙火花,”,或,“,钙瞬变,”,心脏的电与机械耦联,Ca,2,瞬间,大量释放,细胞膜,肌浆网,Ca,2,Ca,2,兰尼碱受体,钙火花,经,Ca,2,跨膜，细胞内游离,Ca,2,升高，并产生,触发,肌浆网将储存的,Ca,2,瞬间大量释放,，最终使细胞内游离,Ca,2,升高,100,倍,。,肌浆网瞬间释放大量,Ca,2,的这一过程被形象地称为,“,钙火花,”,或,“,钙瞬变,”,心脏的电与机械耦联,100,倍,去位阻效应,心肌细胞的收缩亚单位为肌动蛋白和肌凝蛋白，但必须两者接触后产生收缩，舒张期肌钙蛋白隔开二者，阻扰收缩，称为,“,位阻效应,”,。,游离的大量钙离子将和肌钙蛋白形成复合物，使肌钙蛋白移位，使,“,位阻效应,”,消失，这一过程称为,“,去位阻效应,”,。,形成位阻效应,肌钙蛋白移位,去位阻效应,心脏的电与机械耦联,4.,横桥滑动,去位阻效应后，肌凝蛋白的横桥原位滑动，带动肌动蛋白向肌节中央移位，产生收缩。,收缩后，肌浆网回收钙离子，产生舒张,老年人舒张功能不全的原因认为是肌浆网回收钙离子功能下降的结果,肌钙蛋白移位,去位阻效应,肌动蛋,白移动,横桥,滑动,舒张期肌节,心脏的电与机械耦联,4.,横桥滑动,去位阻效应后,，肌凝蛋白的横桥原位滑动，带动肌动蛋白向肌节中央移位，,产生收缩,。,收缩后，肌浆网回收钙离子，产生舒张,心脏的电与机械耦联,肌动,蛋白,肌凝,蛋白,横桥,心脏的电与机械耦联,耦联过程：,1,）,钙跨膜,（电活动）,2,）钙火花,3,）去位阻,4,）横桥滑动,（机械活动）,钙通道阻滞剂的药理作用,钙通道阻滞剂的药理作用,负性肌力的作用,负性频率和负性传导作用,心肌缺血时的保护作用,血管舒张作用,抗动脉粥样硬化作用,改善组织血流的作用,L,型钙通道阻滞剂的药理机制,L,型钙通道,高阈值、高电压激活钙通道,。是细胞兴奋时，,细胞外钙离子内流的主要通道,。因二氢吡啶类,(DHPS),选择作用于此型通道，故又称,DHPS,敏感的钙通道。广泛分布于血管平滑肌、心肌组织。,慢反应细胞,0,相去极化依赖于,L,型钙通道调控的细胞外,Ca,内流。,L,型钙通道临床常用药物：,a,:,二氢吡啶类,b,：地尔硫卓类,c,:,帕米类,L,型,Ca,2,通道的组成,分组,组织选择性,第一代,第二代,第三代,二氢吡啶,动脉,心脏,硝苯地平,尼群地平,硝苯地平缓释,/,控释,非洛地平缓释,氨氯地平,拉西地平,左旋氨氯地平,苯噻嗪,动脉,=,心脏,地尔硫卓,地尔硫卓缓释,苯烷,动脉, 心脏,维拉帕米,维拉帕米缓释,苯噻嗪,/,苯咪唑,动脉,心脏,米贝地尔,Drug 1998 April; 55(4) 509-517, Zanidip Product Monograph,钙拮抗剂的分类,DHPS,：与,失活态钙通道亲和力,最大，其作用相当于,变构酶作用,，阻碍失活态通道恢复，使更多的通道处于失活态。,主要影响钙通道的功能状态，不具有频率依赖性。,PAAS,：与,激活态钙通道亲和力,最大，即当通道处于激活态时，,PAAS,从,膜内进入孔道,与膜内侧位点结合，阻滞钙离子流。钙通道在单位时间内开放次数愈多（自律性愈强，,HR,愈快），药物进入愈多，阻滞就愈明显。直接阻滞钙通道。具有,频率依赖性。,钙通道阻滞剂的药理机制,对心肌的负性肌力作用：,CCB,可以阻滞经钙通道的钙离子内流，抑制肌钙蛋白,-,钙的相互作用，使心肌收缩力减慢。,在不影响动作电位兴奋除极的情况下，可明显降低心肌的收缩性，即为,兴奋收缩脱偶联作用。,且其负性肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。,钙通道阻滞剂的药理机制,对血管平滑肌作用：,因为血管平滑肌,肌浆网发育较差,，血管收缩时所需要的,Ca,2+,主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙通道阻滞药很敏感。,钙通道阻滞药,主要影响小动脉和毛细血管前括约肌,，而对静脉平滑肌松弛作用很小。所以，对静脉无明显扩张作用，对心脏前负荷影响不明显。,血管舒张机制,钙拮抗剂对血管平滑肌的作用与心肌不同。,血管平滑肌的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用涉及肌凝蛋白轻链激酶,(MLCK),对肌球蛋白的磷酸化，而,MLCK,的激活需钙调蛋白和,2+,，当细胞内,2+,降低时，,MLCK,失活，磷酸酯酶使其与磷酸基因分离而致肌肉松弛。,2+,可经电位依赖性钙通道或受体操纵性钙通道而进入血管平滑肌细胞内，松弛平滑肌。,负性频率和负性传导作用：,钙拮抗剂降低窦房结及房室结的,0,相上升速率、动作电位振幅和,4,相缓慢除极，因而降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。,因减慢心律的作用常被反射性交感神经兴奋作用部分抵消，所以治疗窦性心动过速的疗效不佳，其中硝苯地平更差。,负性作用机理,窦房结复极过程,K,+,外流，最大复极电位更负，达阈电位时间变长；同时,4,期,K,+,外流和,I,f,受抑制自动去极化速度减慢，自律性降低，心率减慢,Ca,2+,通道受抑制,Ca,2+,内流房室交界区的,0,期上升幅度和速度均减小，传导减慢。,Ca,2+,内流，肌质网释放,Ca,2+,收缩力减弱,钙通道阻滞剂的药理效应,地尔硫卓,维拉帕米,双氢吡啶类,心,率,心肌收缩力,房室结传导,外周血管扩张,钙通道阻滞药对心血管作用的比较,硝苯地平,维拉帕米,地尔硫卓,冠脉张力,冠脉流量,扩张外周血管,心,率,，,心肌收缩力,，,，,，,房室结传导,房室结,ERP,心肌缺血时的保护作用：,心肌缺血时，由于钠泵、钠抑制剂及钙的被动转运加强，使细胞内钙蓄积，进而形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡和死亡。维拉帕米可减少细胞内的钙量，,避免细胞凋亡,而保护心肌。,剂量依赖性的,抗氧化作用,，其强度依次为氨氯地平,维拉帕米,地尔硫卓，这种特性对缺血心肌可发挥有益的保护作用。,心肌缺血时的保护作用：,冠状动脉舒张作用和抗心肌缺血作用存在,NO,依赖的机制。,这种,NO,释放作用有助于高血压冠状动脉血流量储备及微血管的结构重建。,血管舒张作用,钙拮抗药可以阻滞钙离子内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉的影响较小，动脉中又以冠脉血管最为敏感，能够舒张大的输送血管和小的阻力血管增加冠脉血流量和侧支循环，治疗心绞痛有效。,抗动脉粥样硬化作用,内皮保护,抗动脉斑块形成,CCB,具有较好的内皮保护机制,增加,EDRF,释放,阻止,ET,介导的异常血管收缩,减少内皮细胞粘附分子的表达,降低缺血后内皮细胞的通透性,抗动脉粥样硬化作用,直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨嗜细胞的趋化活动，抑制和预防脂质氧化的内皮损伤，抑制基质的合成，阻碍钙在斑块的沉积，增加一氧化氮的合成及对抗血小板聚集的作用。,抗动脉粥样硬化作用,延缓主动脉平滑肌受血小板源性生长因子刺激而移行；延缓单核巨噬细胞渗入皮下空间；延缓血小板聚集；延缓脂质过氧化；延缓平滑肌细胞增殖；,抗动脉粥样硬化作用,刺激胆固醇酯水解酯水解酶活性；修复因暴露在过多胆固醇之下引起胞膜损害；减少单核细胞对内皮细胞黏附；修复动脉粥样硬化饮食引起的内皮功能异常；增强涉及清除,LDL,的,LDL,受体蛋白表达。,改善组织血流的作用,抑制血小板聚集，它可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆的聚集而发挥作用。,增加红细胞的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常的血液粘度。当红细胞内钙量增多时，其变形能力下降，血液黏度增高而引起组织血流障碍。,凝血途径,TF,VIIa,XII,IX,XIIa,IXa,VIIIa,XI,Ca,+,FP3,X,II,Fibrinogen,Fibrin,IIa,Ca,+,FP3,Sub endothelium,XIa,Xa,Va,IIa,= Thrombin,钙通道阻滞剂,临床应用要点,临床应用适应症,2007 ESH/ESC,：,CCB,优先适应证,优先适应证,ESH/ESC,指南,2003,年,2007,年,老年单纯收缩期高血压,心绞痛,颈动脉粥样硬化,妊娠妇女,左室肥厚,黑人高血压,冠状动脉粥样硬化,J Hyperten.2007;25:110587.,CCB,临床应用,合并支气管炎,合并动脉硬化,冠心病,合并糖尿病,合并肾损害,盐敏感高血压,合并妊娠,CCB,的临床应用,CCB,治疗地位,对于,期高血压患者，,CCB,是可以考虑的一线用药，对于,期高血压患者，,CCB,属于联合治疗的一线用药,对于有强制适应症的高血压患者，则根据适应症选择,CCB,JNC 7,CCB,适用人群和慎用禁用人群,JNC 7,适用人群,慎用人群,禁用人群,冠心病,高危因素,糖尿病,ESC/ESH,适用人群,慎用人群,禁用人群,单纯收缩期,高血压,快速型心律失常,2,度或,3,度房室传导阻滞,心绞痛,心力衰竭（二氢吡啶）,心力衰竭（维拉帕米,/,地尔硫卓）,LVH,颈动脉,/,冠状动脉硬化,妊娠,室上性心动过速,黑人高血压,钙拮抗剂增添优先适应证,优先适应证,ESH/ESC,指南,2003,年,2007,年,老年单纯收缩期高血压,心绞痛,颈动脉粥样硬化,妊娠妇女,左室肥厚,黑人高血压,冠状动脉粥样硬化,CCB,特殊人群中的治疗,冠心病：稳定性心绞痛时首选,-,阻滞剂或长作用钙拮抗剂或,ACEI,糖尿病高血压：为避免肾和心血管的损害，要求将血压降至,130/80mmHg,以下，因此常须联合用药。首选,ACEI,或,ARB,，必要时用钙拮抗剂、噻秦类利尿剂、,-,阻滞剂,中国高血压防治指南,CCB,可治疗雷诺氏综合征和某些心律失常,JNC 7,钙拮抗剂的安全性再获,ESH/ESC,肯定,与其他降压药物相比，二氢吡啶类钙拮抗剂没有任何绝对禁忌证，是临床使用中最安全的一类降压药物,绝对禁忌症,相对禁忌症,噻嗪类利尿剂,痛风,代谢综合征、糖耐量异常、妊娠,阻滞剂,哮喘,房室传导阻滞（,2,或,3,级）,外周动脉疾病、代谢综合征、,糖耐量异常、慢性阻塞性肺病、,运动员或经常锻炼的患者,钙拮抗剂（双氢吡啶类）,快速性心律失常、心力衰竭,钙拮抗剂（维拉帕米,/,地尔硫卓）,房室传导阻滞（,2,或,3,级）,心力衰竭,血管紧张素转换酶抑制剂,妊娠、血管神经性水肿、,高钾血症、双侧肾动脉狭窄,血管紧张素受体拮抗剂,妊娠、高钾血症、,双侧肾动脉狭窄,利尿剂（抗醛固酮剂）,肾功能衰竭、高钾血症,CCB,在心血管疾病治疗中的应用,抗心绞痛作用机制：,(1),降低心肌耗氧量,(,钙内流使心肌收缩力减弱，心率减慢,),；,(2),增加缺血区的供血,(,舒张冠脉,),；,(3),保护血管内皮功能；,(4),保护缺血心肌；,(5),抑制血小板聚集。,变异性心绞痛或以痉挛为主的心绞痛,钙拮抗剂是一线药物，对于变异型心绞痛：,地尔硫卓和维拉帕米的效果最好。,硝苯地平,对由冠脉痉挛所引起的变异型心绞痛和,有,ST,段抬高的不稳定型心绞痛的疗效最佳。,劳力型心绞痛,维拉帕米、,地尔硫卓,和硝苯地平都能部分缓解或减少心绞痛的发作次数和强度，并改善患者对劳动的耐受能力。,钙拮抗药与硝酸酯类药物如硝酸异山梨酯，或,受体阻断药如普萘洛尔合用，可望获得满意效果。,对个别劳力型病人，二氢吡啶类药物可因其外周血管扩张作用强，继发的交感神经活动增高而加重心绞痛的症状。硝苯地平与普萘洛尔合用可避免此缺点，维拉帕米和地尔硫卓则不伴有此缺点。,硝酸酯类,钙通道阻滞药,两药合用,心,率,（反射性）,（反射性）,血,压,心脏大小,心肌收缩性,（反射性）,静脉舒缩张力,外周血管阻力,？,冠脉阻力,？,冠脉血流量,侧枝血流量,？,钙通道阻滞药、硝酸酯类及合并应用时血流动力学效应,心室容量,心室压力,心率,收缩性,心内外膜血流比率,侧支血流,钙通道阻断药,+/-,+/-,+/-,受体阻断药,缓释和长效制剂证明可以改善症状和减少心脏不良事件的危险性。,稳定型心绞痛中可以应用长效或缓释的制剂，,但最好和,受体组滞剂合用。,对于既往有心肌梗死病史和伴有高血压的心绞痛,一些小的随机对照实验对比，钙拮抗剂和,受体阻滞剂的研究结果提示二者有相同的降低心梗和死亡的危险、改善心绞痛症状和增加运动耐受时间的作用，二者联合用药比单一用药更有用。,次外，,受体阻滞剂可减轻二氢吡啶类引起的反射性心动过速的副作用。,不稳定心绞痛和,AMI,不宜应用速效类钙拮抗剂。,短效制剂如快速起效的心痛定、硫氮唑酮和异博定会增加心梗和死亡危险。,一项回顾性的分析显示冠心病合并高血压用短效的硝苯地平，地尔硫卓和维拉帕米治疗，可以使心肌梗死的危险性增加,31%,、,63%,、,61%,。,一项,16,个研究的荟萃分析显示，用中短效的硝苯地平治疗心肌梗死和不稳定型心绞痛患者，死亡率有随剂量增加的倾向,抗心律失常作用,心律失常发生机制,心律失常发生机制,冲动形成异常、冲动传导的异常或两者兼而有之。,1,、冲动形成异常,自律性升高：,自律细胞动作电位,4,相,Na,+,内流,冲动形成：对有自律性细胞，兴奋性改变或内在,病变可使自律性受到影响,自律性增强：舒张期自动化除极斜率,异常自律性：心肌缺血、药物电解质紊乱,触发性心律失常的特点,发生：,激动、运动、应激诱发，,终止,：对异搏定治疗有效，故又称异搏定敏感性心律失常（以便与利多卡因、心律平等治疗有效的室速区别）,发生机制（,Mechanisms,）,2,、冲动传导异常,兴奋,在特殊传导系统,或心肌内,，传导性发生改变。表现为：折返、阻滞、脱节、干扰,折返,：是所有快速心律失常中最常见的发生机制，称为,折返三要素,。,两条传导速度与不应期不同的通道；,其中一条发生单向阻滞；,激动经传导缓慢的另一条通道下传，再沿发生单向阻滞的一条通道逆传。,发生机制（,Mechanisms,）,发生机制（,Mechanisms,）,折返三要素,两条传导通道；,一条单向阻滞；,另一条通道传导缓慢,心律失常,维拉帕米和地尔硫卓，它们延长房室结有效不应期，有效地终止维拉帕米敏感的室速。,维拉帕米和地尔硫卓治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致的心律失常有良好的效果；还可治疗房颤和房扑，有效的拮抗洋地黄所致的心律失常或由冠脉痉挛所致的心律失常或由冠脉痉挛所致的室性心动过速及室颤。,窄,QRS,波心动过速,房速,房室结折返性心动过速,房扑,隐匿性房室折返性心动过速,前传经房室结,源于左后分支,ILVT(,常见,)-,维拉帕米敏感性室速,RBBB+,电轴左偏,例,1,例,2,例,3,在高血压治疗中的作用,老年高血压的治疗推荐更新,临床试验荟萃分析表明老年高血压治疗获益确定，,65,岁以上患者治疗的收益比例不低于年轻患者,利尿剂,/ACEI/CA/ARB/BB,都能作为老年高血压治疗的起始和维持用药,建议在,SBP,一旦高于,140mmHg,即起始治疗，但需要关注副反应，尤其老年人高发的副反应,HYVET,研究表明,80,岁以上患者能从降压治疗中获益，所以在迈向,80,高龄的人群来说维持治疗或起始治疗都是必要的,Journal of Hypertension 2009, 27:21212158.,中国高血压指南推荐二氢吡啶类,CCB,治疗,ISH,类别,适应证,利尿药（噻嗪类）,充血性心力衰竭，老年高血压，,单纯收缩期高血压,利尿药（袢利尿药）,肾功能不全，充血性心力衰竭,利尿药（抗醛固酮药）,充血性心力衰竭，心梗后,阻滞剂,心绞痛，心梗后，快速心律失常，充血性心力衰竭，妊娠,钙拮抗剂（二氢吡啶）,老年高血压，周围血管病，妊娠，,单纯收缩期高血压,，心绞痛，颈动脉粥样硬化,钙拮抗剂（维拉帕米，地尔硫卓）,心绞痛，颈动脉粥样硬化，室上性心动过速,ACEI,充血性心力衰竭，心梗后，左室功能不全，非糖尿病肾病，,1,型糖尿病肾病，蛋白尿,血管紧张素,II,受体拮抗剂,2,型糖尿病肾病，蛋白尿，糖尿病微量白蛋白尿，左室肥厚，,ACEI,所致咳嗽,阻滞剂,前列腺增生，高血脂,中国高血压防治指南修订委员会,.,中国高血压防治指南,.,高血压杂志,2005,，,13,（,suppl,）,:42-43.,CCB,治疗高血压的优势,降压作用强、临床效果好,治疗老年收缩期高血压、降低脑卒中危险疗效显著,抗心绞痛作用,对血脂、血糖代谢及水电解质无不良影响,疗效不受非甾体类抗炎药物的影响,无绝对禁忌证,患者顺从性好，长期使用仍然有效,钙拮抗剂高血压急症应用,口服短效硝苯地平已广泛应用与高血压急症、重度高血压伴有慢性肾功能衰竭、围手术期高血压和妊娠高血压的治疗。,硝苯地平几乎不经颊黏膜吸收，但胶囊破坏后可迅速经胃肠道吸收。硝苯地平直接扩张小动脉，降低周围血管阻力。给药后,5-10min,可出现血压下降，,30-60min,起到最大作用，作用维持,6h,左右。,但这一治疗方法有其不安全性。,给药后血压迅速下降可能诱发脑、肾和心肌缺血，有致死的报道。,有器质性心血管病和靶器官损害的老年高血压病人更不能耐受动脉血压的快速过度下降。由于难于对硝苯地平的降压结果进行精细调节，因此对于高血压急症和次急症硝苯地平的使用应慎重。,在心衰治疗中的地位,CCB,负性肌力作用可能会加重,CHF,Packer M. Circulation,1989,80(6):59,非高度血管选择性,CCB,心肌选择性较 强,负性肌力,作 用,不利于充血性心力衰竭患者,长期使用,对心肌选择性越大，越易发生心衰加重可能,血管选择性,血管,/,心肌作用比值,心肌抑制,维拉帕米,1.4,：,1, ,地尔硫卓,7,：,1,硝苯地平,14:1,非洛地平,118,：,1,0,Ljung B. Drugs1985;29 (Suppl 2):46-58,Cardiology 1998;89(suppl 1):38-46,Cardiovasc Drugs Ther 1997;10:869-872,不同的血管选择性产生的负性肌力作用不同,血管选择性是指药物血管作用与心脏作用的比值,血管选择性高的药物对患者心脏影响小,不同血管选择性的,CCB,对主要心血管事件的影响不同,1,.,Drugs 1985;29 (Suppl. 2):46-58; 2.,Am J Med.2004;116:35-43;,3.,Lancet 2000;356:359-65;,4.Circulation. 1995;92:1326-31; 5. Lancet 2004;364:849-57; 6.JAMA 2004;292:2217-25; 7. J Hypertens. 2005;23:2157-72.,充血性心力衰竭,短效药物（硝苯地平）：抑制心肌收缩力，激活神经,-,激素系统，不宜使用。,长效药物（氨氯地平）：作用缓，不伴有激活神经,-,激素系统，有降低左室肥厚等作用，可长期应于治疗左室功能障碍伴有心绞痛、高血压者。,若需选用可选择,:,对血管具有高度选择性,CCBs,制剂,长效、平滑的,CCBs,制剂,降压,平稳性,指标平滑指数,(SI),SI= H / SD = 3.7,H =8.6,SD = 2.3,（24,h,血压变化均值）,（24,h,血压变化的离散程度）,给药后时间,BP (mm Hg),平滑指数,(SI),的定义：降压药物治疗后,24,小时，每小时血压下降的均值（,H,）与其标准差（,SD,）的比值。（,SD,：每小时降压幅度与,H,差值的均值）,Parat, et al,.,J Hypertension 1998,SI,越大，降压越平稳,降压,长效性,指标,T/P比值,谷峰比值 (T/P)=降压药疗效最,小,时血压下降值降压药疗效最,大,时血压下降值，以百分比或,小数,表示。,T/P可以反映降压药,的长效性,。,FDA,和,国家药品食品监督管理局规定,：,T/P大于50%的降压药物方可称为长效降压药,。,舒张性心力衰竭,舒张性心衰,又称正常射血分数心力衰竭（,HF-PEF,），是指心脏射血分数,(EF),正常或接近正常,(0.50 or 0.45),但有症状或体征和临床表现的心力衰竭。,名称与定义,左心室舒张功能障碍,血管,-,心室硬度增大，扩张储备功能降低,左心室长轴收缩功能减退,对运动的心率变时效应减弱,RAS,和交感神经系统激活,机制（细胞、分子学机制）,舒张性心力衰竭的诊断标准,主要标准,1.,临床 心衰证据,弗莱明翰标准,(2,个主要或,1,个主要,2,个次要标准,),波士顿标准,(5-7,分,:,可能,HF; 8-12,分,:,确诊,HF),血浆,BNP,升高,(400 pg/ml,3,),或胸部,X-,线示肺淤血,心肺运动试验示肺功能减弱,2.LVEF,及心腔大小正常,3.,左心室舒张、充盈异常，舒张期僵硬,明确证据,1.,左心室肥厚或向心性重构,2.,左房扩大,(,无房颤,),3.,多普勒超声心动图或导管检查有舒张功能不全的证据,HF,的症状或体征,LVEF 50%,且 左心室舒张末期容积指数,(LVED VI),12 mmHg,或,左心室舒张末压,16 mmHg,组织多普勒,NT proBNP 220 pg/ml,BNP 200 pg/ml,E/E 15,15 E/E 8,超声血流多普勒,:,. E/A DT,.,肺静脉血流,.,左房扩大,.,左心室肥厚,.,房颤,NT proBNP 220 pg/ml,or,BNP 200 pg/ml,舒张性心衰,组织,多普勒,E / E 8,2007ESC,诊断流程,左心室舒张功能超声心动图分析,诊断方法,诊断方法,诊断方法,DHF,治疗的药物,钙离子拮抗剂,(CCB),b级推荐,钙离子拮抗剂,(CCB),CCB,是治疗,DHF,的有效药物,对伴有心绞痛、高血压、心律失常者疗效更佳。,有研究认为,CCB (,尤其是维拉帕米,),能改善高血压患者的舒张期充盈和,DHF,患者的运动能力,维拉帕米对部分,DHF,患者可能有效。美国心脏病学会,/,美国心脏协会,(ACC /AHA),指南也对,CCB,做了,b,级推荐。,在肥厚性心肌病中的治疗作用,Mayo, 2003,收缩期前向运动,(SAM),M,型超声可见二尖瓣前叶及其腱索收缩期的前向运动,(,systolic anterior motion,，,SAM,),现象，致使左心室流出道狭窄。,发病机制,钙的动力学异常：,细胞膜钙离子通道数量增加，产生肥厚及细胞排列紊乱,高儿茶酚胺状态：,儿茶酚胺高或心肌纤维对循环中，心肌中的儿茶酚胺反应性增高，交感兴奋性增高。,冠脉壁厚：,冠脉舒张性下降导致储备力下降导致缺血、纤维化、结缔组织增多、肥厚。,超声心动图诊断要点,(1),左心室各室壁均匀增厚或者室间隔非对称性肥厚，室间隔厚度,15mm,。,(2),心室腔较正常减小，收缩期甚至呈闭塞状。,(3),室间隔运动减低，收缩期增厚减低或消失，其他部位运动增强。,超声心动图诊断要点,(4),左心房增大。,(5),肥厚梗阻型心肌病：以室间隔基底段肥厚为主，肥厚的室间隔向左心室流出道凸出。二尖瓣瓣体收缩期膨向室间隔方向，呈前向运动。,M,型可见二尖瓣前叶及其腱索收缩期的前向运动,(systolic anterior motion,，,SAM),现象，致使左心室流出道狭窄。,主动脉瓣收缩中期关闭。,超声心动图诊断要点,(6),频谱多普勒：二尖瓣血流频谱：,E,峰速度减低，,E,A3.0m/s),肺动脉高压,的分级,根据静息状态下,MPAP,的水平可分为：,轻度,PH(26,35mmHg),中度,PH (36,45mmHg,）,重度,PH(45mmHg),肺动脉高压的心导管检查：,右心导管,气囊,上腔静脉,下腔静脉,主动脉,肺动脉,右心房,右心室,左心室,主动脉,PH,的治疗,急性血管反应试验阳性的定义,我们国家药物试验可选择药物：腺苷，,50ug/kg/min,起始，直接泵入中心静脉，每,2,分钟递增,25,ug/kg/min,直至,300ug/kg/min,。,平均肺动脉压降低幅度,10mmHg,平均肺动脉压下降至,40mmHg,心输出量正常或者升高,只有急性血管反应阳性的患者中才能开始长期使用,CCBs,的治疗（同时长期监测临床和血液动力学效果）,钙拮抗剂的应用,适用：急性血管反应试验阳性者效果好。,药理：,PVR PAPCO V/Q PaO2,注意：心功能不全者有一定抑制作用。,在高血压糖尿病及肾病中的作用,在高血压糖尿病及肾病中的作用,CCB,可选择性地作用于入球小动脉，而有扩血管作用，但出球小动脉细胞缺乏钙通道，故较少或不影响出球小动脉紧张性，降低肾血管阻力，明显增加肾脏血流量，使肾小球过滤率增加，肌酐清除率改善。,恬尔心、异搏定对入球和出球小动脉都有影响。,CCB,治疗肾损伤机制,:,肾功能不全时残余单位过度激活，可能出现血液动力学改变，使肾小球毛细血管压力升高，血管壁张力增加，肾小球毛细血管壁增厚，加重肾小球损伤。,CCB,可使肾小球毛细血管张力降低，从而起到保护作用,CCB,可降低大分子物质在肾小球系膜的堆积，延缓肾硬化,CCB,治疗肾损伤机制,:,改善尿毒症患者肾钙质沉积,减弱生长因子的促有丝分裂作用，抑制肾间质纤维化和肾小球硬化。,减少氧自由基,对抗缩血管物质。,CCB,还能抑制正常存在的管一球反馈，从而增加肾血流量和肾小球滤过率。,在妇科治疗中的作用,妊高征的病理基础是血管对收缩刺激敏感性增高，而引起血管收缩。,CCB,治疗轻、中度妊高征不仅有效而且安全。,CCB,能减少自发性子宫收缩，能预防先兆流产和早产，对某些痛经患者也有是有益的。,CCB,能逆转先兆子痫患者的血小板减少。,钙拮抗剂联合用药问题,联合用药原则,（,ARB,）,（,CCB,）,（,ACEI,）,谢,谢,！,