特色肿瘤标志物的联合应用-课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,PPT课件,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,康乃格特色肿瘤标志物,的联合应用,1,1,PPT课件,2,最新卵巢癌的标志物,人附睾蛋白,4,(,Human epididymis protein 4,，,HE4,),2,PPT课件,3,3,卵巢癌的危害,妇女一生中患卵巢癌的风险为,1/70,卵巢癌高危因素：家族聚集性、有遗传倾向的癌谱（乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、输卵管癌、原发腹膜癌,),、不孕等,卵巢癌早期缺乏特异性的症状，,“,silence tumor,”,CA125-,应用最广泛的卵巢癌标记物，我国已普及至县级医院。,80%,非粘液性卵巢癌升高；但,I,期仅约,50%,阳性，单独应用难以做到早期诊断。,3,PPT课件,4,卵巢癌诊治的现状,一个难题：卵巢癌早期发病隐匿，无成熟的早期诊断方法。,二个,70%,：确诊时约,70%,已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有,70%,最终将复发。,4,PPT课件,5,卵巢癌的诊断策略,-,早期诊断,卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题,目前临床常用的诊断方法：,1,）妇科三合诊,(,阴道、直肠及腹部联合检查,),；,2,）阴式彩色,B,超；,3,）血清,CA125,的检测；,4,）计算机断层扫描（,CT,）、磁共振成像（,MRI,）、正电子发射断层扫描（,PET,或,PET/CT,）等。,5,PPT课件,6,6,卵巢癌早期诊断,意义重大,卵巢癌在女性生殖道恶性肿瘤中死亡率占,第一位。,70%,卵巢癌 晚期（,III,期和,IV,期）,高发年龄：,56,岁,城市发病农村,目前尚无成熟的卵巢癌早期诊断的方法,每年死亡人数高于宫颈癌和子宫内膜癌的总和,6,PPT课件,7,血清学肿瘤标志物检测的优势,:,比影像学检测更敏感、更提前；,血清检测更简便，检测结果客观；,在肿瘤筛查，诊断，疗效判断，复发监测等方面应用广泛；,目前临床常见的卵巢癌标志物：,CA125 CEA AFP CA19-9 CA72-4,等。,其中,CA125,的应用最广泛：,在一些妇科良性疾病中也会升高，尤其在子宫内膜异位症、盆腔结核、炎症、卵巢囊肿等甚至更高，其特异性不好；,I,期卵巢癌中灵敏度低,在卵巢癌的早期筛查中意义不大。,临床需要更加敏感、更加特异的标志物来协助卵巢癌的,早期诊断。,卵巢癌血清学标志物的检测,7,PPT课件,8,8,卵巢癌的生物标志物有比,CA 125,更优秀的标志物？,1,NIH Consensus Development Conference Statement.,Gynecol Oncol,.1994,55,S4-S14.,2,ACOG Practice Bulletin.,Obstet Gynecol,.2007,110,201-213.,有无更好的标志物与,CA125,联合应用，可以：,提高诊断的敏感性和特异性,早期发现,I/II,期的卵巢癌,新型卵巢癌标记物,HE4,8,PPT课件,9,HE4,的研发历程,1991:Kirchhoff,等从人附睾上皮中发现,HE4,1999:Schummer,等发现,HE4,在卵巢癌组织有高表达,2002:Hellstrom,等研制出,HE4,单抗并建立,HE4 EIA,法雏形,Hellstrom,等证明,HE4,是卵巢癌的血清标志物,2007:,康乃格公司开发出,HE4 EIA,试剂盒,Moore,等证实,HE4,能有效检测卵巢癌,2008:,康乃格,HE4 EIA,在欧盟通过,CE-,认证,同年，在美国通过,FDA,认证,2009,：,HE4 EIA,获得中国,SFDA,进口注册证,9,PPT课件,10,10,HE4,生物学特点,1,2,乳清酸性蛋白家族,(WAP,家族,),由,2,个乳清酸性蛋白域（,WAP,）和一个,4-,二硫中心,(WFDC2),组成,乳清酸性蛋白基因编码的,13KDa,的分泌性糖蛋白,N-,端糖基化：,20-25 kDa,（,CA 125,分子量,200 kDa),蛋白酶抑制剂家族,相应的底物和,HE4,的生物学功能未知,可能是抗菌、抗炎因子,肺固有免疫,精子成熟有关,1,Bouchard D et al.,Lancet Oncol,2006;7,167,74.,2,Hellstr,m I et al.,Cancer Res.,2003,63,3695,3700.,10,PPT课件,11,11,HE4,生物学特点,1,2,生理情况下，在以下组织表达,生殖系统,上呼吸系统,乳腺上皮,肾脏远曲小管,结肠粘膜,胰腺,恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高,肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高,1,Bouchard D et al.,Lancet Oncol,2006;7,167,74.,2,Hellstr,m I et al.,Cancer Res.,2003,63,3695,3700.,11,PPT课件,12,12,HE4,的临床意义改善盆腔肿块诊断的敏感性,来源于不同文献盆腔肿块良性,VS.,卵巢癌,(,所有分期,),的敏感性比较特异性,=95%(,绝经前和绝经后,),敏感性,%,Huhtinen et al,2008,1,Moore et al,2008,2,1,Huhtinen,K.et al.,J.Cancer,2009,100,1315-1319.,2,Moore,R.G.et al.,Gynecologic Oncology,2009,112,40-46.,敏感性,%,HE4,12,PPT课件,13,13,HE4,的临床意义与病理组织分型有关,不同病理组织分型的卵巢肿瘤的,HE4,水平,a,卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，,P,0.05,P,0.01,b,交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，,P,20%,29,52,81,20%,21,273,294,Total,50,325,375,58.0%(29/50)HE4,出现阳性改变的患者，卵巢癌发生进展,84.0%(273/325)HE4,未出现阳性变化的患者，卵巢癌未进展,整体一致性,:80.5%(302/375),14,PPT课件,15,15,HE4,的临床意义反映卵巢癌化疗的效果,HE4,水平的变化与病程发展的关系,病情进展,(PD),、稳定,(SD),与缓解,(,包括完全缓解和部分缓解，,CR+PR,）之间，,HE4,浓度变化率差别具有显著性,(chi,square,值为,26.6,，,P 35 U/ml,异常,),CA 125,HE4,HE4,和,CA 125,的水平与是否绝经相关,22,PPT课件,23,23,卵巢癌风险评估两种不同的评估方法：,RMI,和,ROMA,RMI,(,恶性风险指数,),ROMA,(,恶性风险计算方法）,公式和得分,RMI=U x M x CA 125,U=,超声检查,M=,经期状态,绝经前,:,PI=-12,0+2,38*LNHE4+0,0626*LNCA125,绝经后,:,PI=-8,09+1,04*LNHE4+0,732*LNCA125,ROMA(%)=,Exp(PI)x 100,1+Exp(PI),绝经前的公式，,HE4,权重更大,CA125,在绝经前良性疾病升高更常见,23,PPT课件,24,RMI,在临床应用的局限性,超声波的局限：,检测的主观性,并非所有的形态学变化都能被检测到或者报告,操作者的差异,地方差异,仪器的质量优劣等,CA125,的局限：,在良性妇科疾病中也会升高。尤其在子宫内膜异位症、盆腔结核、盆腔炎症等甚至更高（,1,）。,I,期卵巢癌中灵敏度低（,2,）。,在粘液性、生殖细胞性卵巢肿瘤中几乎不表达。,Moore et al,Journal of Clinical Oncology;,10,2007,约,20%,的患者在肿瘤监测中检测不到,CA125,1,Markman et al.1997,Kitawaki et al.2005,2,Terry et al.2004,Moore et al.2008,24,PPT课件,25,25,HE4,和,CA 125,联合应用的,cut-off,值的特异性设置为,75%,：,绝经期前的女性,ROMA,指数,12.5%,=,上皮性卵巢癌的高风险组,ROMA,指数,12.5%,=,上皮性卵巢癌的低风险组,绝经期后的女性,ROMA,指数,14.4%,=,上皮性卵巢癌的高风险组,ROMA,指数,14.4%,=,上皮性卵巢癌的低风险组,一种新的风险分级工具,-ROMA,对数回归模型建立双因素的,ROMA,计算公式,ROMA,=exp(PI)/1+exp(PI),25,PPT课件,26,ROMA,敏感性高于,RMI,良性和上皮性卵巢癌,:,所有分期,绝经前,&,绝经后,良性,(,n=315)vs,上皮性卵巢癌,(,n=124),敏感性,*,(95%,CI),特异性,(95%,CI),RMI,85%,(77%to 90%),75%,(70%to 80%),ROMA,94%,(89%to 98%),75%,(70%to 80%),*Two Sample Test of Equality of Proportions p=0.0129,CI:,置信区间,26,PPT课件,27,在卵巢癌早期,ROMA,的敏感性高于,RMI,良性和上皮性卵巢癌,:,I,期,&,II,期,绝经前,&,绝经后,良性,(,n=315)vs Stage I-II EOC(n=35),敏感性,*,(95%,CI),特异性,(95%,CI),RMI,66%,(48%to 81%),75%,(70%to 80%),ROMA,86%,(70%to 95%),75%,(70%to 80%),*Two Sample Test of Equality of Proportions p=0.0510,CI:,置信区间,27,PPT课件,28,28,N=897,Benign(N=722),EOC(N=175),ROMA,在良性,&,上皮性卵巢癌中的性能评价,敏感性,特异性,阳性预检值,阴性预检值,绝经前女性,91.7%,75.5%,18.6%,99.3%,绝经后女性,94.0%,76.7%,64.8%,96.6%,所有女性,93.7%,76.0%,48.7%,98.0%,ROMA,的准确性,ROMA,指数可以将,94%,的上皮卵巢癌进行正确分类,28,PPT课件,29,29,29,HE4,和,CA125,的联合应用,ROMA:,女性盆腔肿块患卵巢癌的风险评估,通过,ROMA,可将患者分成低风险和高风险人群,美国,FDA,已经批准,ROMA,用于盆腔肿物的风险评价,康乃格公司唯一拥有,HE4,的独家专利权，包括：诊断使用权,独家和全球转让权。,Moore RG et al.,Gynecologic Oncology,2008,111,402,408,29,PPT课件,30,30,30,人附睾蛋白,4,（,HE4,）,临床应用,术后监测和指导预后,诊断和鉴别诊断卵巢癌,恶性盆腔包块的风险预测,HE4,临,床,应,用,敏感度,60-79.6%,，特异度,93-100%,Cramer DW,et al,.Cancer Prev Res(Phila)2011;,逻辑回归模型,(ROMA),预测盆腔包块的恶性风险，诊断特异度,66.3%-87.9%,，敏感度,67.5%-92.3%,。,Moore RG,et al.,Gynecologic oncology 2009,HE4,术后下降，最早在临床复发前,30,周,-50,周已有升高,Havrilesky LJ,et al.,Gynecologic oncology 2008,30,PPT课件,31,胃肠道肿瘤标志物,CA242,31,PPT课件,32,关于,CA242,1985,年由,Lindho