血管紧张素药物-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,PPT课件,*,血管紧张素转化,酶,抑制剂 血管紧张素,受体,拮抗剂,1,PPT课件,主要学习内容,一、血管紧张素转化,酶,抑制剂,卡托普利*,Captopril,二、血管紧张素,受体,拮抗剂,氯沙坦,Losartan,2,PPT课件,一、血管紧张素转化酶抑制剂,ACEI,A,ngiotensin,C,onverting,E,nzyme,I,nhibitors,ACE,I,3,PPT课件,ACE,抑制剂,根据,ACE,活性部位的化学结构而设计,抑制,血管紧张素,(,Ang,),的生成,减少缓激肽的失活,抗,高血压,药物,全国高血压日,:10,月,8,日,4,PPT课件,血压调节机制中的两种蛋白水解酶,血管紧张肽原酶,(,肾素,),血管紧张肽转化酶,(ACE),内源性产生高血压物质,-,血管紧张肽,II,Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe,（天,-,精,-,缬,-,酪,-,异,-,组,-,脯,-,苯）,5,PPT课件,血管紧张素转化酶,(ACE),关键酶,体内调节血压的肾素,-,血管紧张素系统的,453,个氨基酸,糖蛋白,无活性的,10,肽,活性的,8,肽,6,PPT课件,血管紧张肽,II,血管紧张肽,II,的形成过程,蛇毒,7,PPT课件,血管紧张素,(Ang,),导致血压上升,强烈的收缩外周小动脉的作用,促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮,进一步重吸收钠离子和水,增加血容量,8,PPT课件,血管紧张素,最强的升压活性物质,升压效力比,NA,强,40,50,倍,10,-7,的稀释液 仍有收缩血管作用,（天,-,精,-,缬,-,酪,-,异,-,组,-,脯,-,苯）,Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe,9,PPT课件,血管紧张素转化酶即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、利尿、降低血压,ACE,大量存在于血管内皮细胞的膜表面,血液中内源性,Ang I,和缓激肽均可被其转化,缓激肽酶,10,PPT课件,ACE,对血压的调节作用,血管紧张素,II,受体拮抗剂,AngII,受体,血压升高,11,PPT课件,一、,血管紧张素转化酶抑制剂,（,ACEI,）,-,普利,-,pril,12,PPT课件,卡托普利,Captopril,开博通,巯甲丙脯酸,13,PPT课件,结构和命名,1-(2S)-2-,甲,基,-3-,巯,基,-1-,氧代,丙,基）,-L-,脯氨酸,(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl pyrrolidine-2-carboxylic acid (EP),巯甲丙脯酸,Captopril,两个手性碳,(S,，,S),14,PPT课件,发现,认识到肾素血管紧张素系统以及,ACE,与高血压的关系,Squibb,研究抗高血压的新药,可有三个方法：,1,，,合成天然的活性物质,2,，随机筛选,3,，根据受体模型，从头设计,发现具有偶然性,：,Miguel Ondetti,博士,15,PPT课件,发现,-,替普罗肽,1971,年从巴西毒蛇的蛇毒,分离纯化出九肽,替普罗肽,(Teprotide,，,SQ 20881),谷,-,色,-,脯,-,精,-,脯,-,谷,-,亮,-,脯,-,脯,可抑制,ACE,替普罗肽,口服无效，,免疫反应,色,-,丙,-,脯,苯丙,-,丙,-,脯,巴西毒蛇,16,PPT课件,发现,临床试用,SQ 20881(,替普罗肽,),有适当的抗真性高血压的疗效,合成了近,2000,个化合物,只有极少数有抑制作用,特异性抑制剂,但毒性极大,17,PPT课件,羧肽酶抑制剂研究,1973,底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：,活性中心含有,Zn,2+,，附近有一正电荷,双电荷酶抑制剂,18,PPT课件,血管紧张肽转化酶抑制剂的,发现,研究发现,:,ACE,是一种含锌二肽外切酶,与羧肽酶,A,有相似之处（常见的含锌蛋白水解酶）,19,PPT课件,羧肽酶,A,水解多肽链的,C-,端氨基酸作用机制,ACE,水解多肽底物,C-,端的两个氨基酸作用机制,合成双电荷酶抑制剂,20,PPT课件,假想的结合方式,21,PPT课件,血管紧张肽转化酶抑制剂的,发现,70,年代，发现,L,苄基琥珀酸,是羧肽酶,A,的强抑制剂,由此设计,ACE,抑制剂分子模型,琥珀酰氨基酸,ACE,天然多肽抑制剂（如蛇毒）,端氨基酸均为,脯氨酸,系统研究的第一个化合物：,琥珀酰脯氨酸,L,苄基琥珀酸,对,ACE,有特异性抑制作用，但作用很弱,22,PPT课件,发现,合成系列衍生物，研究构效关系,高抑制活性的化合物都具有模拟,C,末端的二肽结构,D-,甲基,琥珀酰脯氨酸的活性增强了,15-20,倍,23,PPT课件,引入巯基的作用,ACE,酶有,Zn,2+,巯基,对,Zn,2+,亲和力大于,羧基,24,PPT课件,血管紧张肽转化酶抑制剂的,发现,结构改造，发现,Captopril,非多肽类口服抗高血压药,1-(2S)-3-,巯基,-2-,甲基丙酰,-L-,脯氨酸,琥珀酰脯氨酸,卡托普利,(1981,年美国批准,),活性超过替普罗肽,25,PPT课件,Captopril,的结构剖析,26,PPT课件,Captopril,与,ACE,相互作用,酰胺的羰基则可和受体形成氢键,羧基阴离子对结合酶起重要作用,吡咯环与,S2,结合,2-,甲基丙酰基与,S1,结合。,巯基与,Zn,2+,结合,27,PPT课件,Captopril,的合成,巯基保护,去保护,酰化,28,PPT课件,Captopril,的生物合成法,S-,卡托普利,(SS),传统化学法得到非对映体混合物（,RS,SS,），再进行拆分,29,PPT课件,药物作用,第一个口服的,ACE,抑制剂,舒张外周血管,降低醛固酮分泌,影响钠离子的重吸收,降低血容量的作用,30,PPT课件,不良反应,皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿,与结构中的,巯基,有关,31,PPT课件,Captopril,的构效关系,32,PPT课件,常用的,ACE,抑制剂,依那普利,Enalapril,有旋光性，不含巯基的前药,赖诺普利,Lisinopril,，,有旋光性，两性化合物,卡托普利,Captopril,H2,33,PPT课件,苯丁酯脯氨酸,(,依那普利,),苯丁酸,-,丙氨酸,-,脯氨酸,巯基换成羧基,增加氨基,成单乙酯，称（,Enalapril,）,为前药,引入第二个羧基后，影响口服吸收,Benazepril,（,1990,，,瑞士,）,P169,34,PPT课件,赖诺普利,用赖氨酸取代,L-,丙氨酸,无须酯化羧基,活性强、口服吸收性好,服用后,24hr,有效，不与血浆蛋白结合,不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄,35,PPT课件,福辛普利（,Fosinpril,）,含磷酰结构,以磷酰基与,ACE,酶的,Zn,+,结合,在体内可经肝或肾,双通道代谢,而排泄,如肝功能不佳，在肾代谢,如肾功能损伤，则在肝代谢,无蓄积毒性,36,PPT课件,37,PPT课件,二、血管紧张素,II,受体拮抗剂,直接作用于,血管紧张素,II,受体,38,PPT课件,氯沙坦,洛沙坦,Losartan,39,PPT课件,结构与化学名,2-,丁基,-4-,氯,-1-2-,（,1,H,-,四唑,-5-,基）,1,，,1-,联苯,-4-,基,甲基,-1,H-,咪唑,-5-,甲醇,40,PPT课件,发现,开始寻找血管紧张素,II,的受体拮抗剂,1970s,初得到 沙拉新（,8,肽）,对受体选择性差,有部分激动作用,未能用于临床,（天,-,精,-,缬,-,酪,-,异,-,组,-,脯,-,苯）,（,Sar-,精,-,缬,-,酪,-,缬,-,组,-,脯,-,丙）,41,PPT课件,发现,-,肽的模拟,（,SAR-,精,-,缬,-,酪,-,缬,-,组,-,脯,-,丙）,42,PPT课件,发现,70s,发现,1-,苄基咪唑,-5-,乙酸衍生物,体外能拮抗血管紧张素,II,的受体,选择性较好、作用很弱,43,PPT课件,发现,作用弱，但选择性好,（天,-,精,-,缬,-,酪,-,异,-,组,-,脯,-,苯）,44,PPT课件,发现,-,结构改造,找到可以口服，高活性的,Losartan,（,1995,）,Losartan,1988,年发现联苯四唑可以阻滞,AT1,45,PPT课件,作用,第一个上市的血管紧张素,II,受体拮抗剂,疗效与常用的,ACE,抑制剂相似,具有良好的,抗高血压,抗心肌肥厚,抗心衰,利尿 作用,Losartan,46,PPT课件,作用特点,Losartan,对各种组织中的,AT,1,受体,有较高的亲和力和选择性,对肾上腺受体、阿片受体、,M,胆碱受体、多巴胺受体、,5-HT,受体等无作用,体内,t,1/2,5.7hr,代谢物也有抗高血压活性,-COOH,47,PPT课件,总结,血管紧张素,II,受体拮抗剂,直接阻断,AngII,分子与相应受体的结合,达到抗高血压作用,ACE,抑制剂,减少血液的,AngII,分子数量,48,PPT课件,主要学习内容,重点药物,卡托,普利,Captopril,氯,沙坦,Losartan,血管紧张素转化酶抑制剂,血管紧张素,受体拮抗剂,49,PPT课件,