非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗,在共识与争议中的进步与发展,非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗的共识与争议,作用机制与疗效,共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径,争议：是否为患者带来,OS,生存获益？,治疗时机,共识：一线、二线、三线均可以应用,争议：是否可以跨线使用,获益人群,共识：东亚人群获益更多,争议：是否有明确的,biomarker,？,用药方式,共识：联合化疗可获益,争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？,共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径,争议：是否为患者带来,OS,生存获益？,共识与争议一：作用机制与疗效,肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一,逃避生长抑制,逃避免疫攻击,无限的复制能力,肿瘤促进的炎症,激活浸润和转移,基因组不稳定和突变,抵抗细胞死亡,异常细胞能量,持续的增殖信号,诱导血管生成,Hanahan D,Weinberg RA.Cell 2011;144:646-674.,VEGF-VEGFR,传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1,主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，,可激活肿瘤的进展和转移。,VEGFR2,在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，,可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性,和生存，在血管发生和血管生成中起,首要作用,。,VEGFR3,主要与淋巴管的生成相关。,VEGF,与,VEGFR-2,相结合通过激活,RAS-RAF-MEK-ERK,和,PI3K,激酶途径，使转录因子激活或降解其,mRNA,使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),以,VEGF/VEGFR,通路为靶点的药物,贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布已经获得,NSCLC,适应症,卡博替尼,Cabozantinib,（多靶点）,Vasudev NS,Reynolds AR.,Angiogenesis,(2014)17:471494,抗血管生成药物的各种预期疗效,抗血管治疗效果显著，灌注血管明显减少，且肿瘤明显缩小,治疗后灌注血管明显减少，肿瘤大小保持稳定,治疗,后血管无减少，肿瘤稳定或进展,全球、亚洲及中国数据：,均证实抗血管生成治疗能使晚期,NSCLC,患者疗效提升，,但是,PFS,疗效的提升更加显著，,OS,是否获益尚存在争议,2014,年前，除贝伐单抗外，其他的抗血管生成药物,3,期研究大都遭遇失败，,在部分研究中，达到次要终点,PFS,，而未达到主要终点,OS,抗血管生成药物在,NSCLC,治疗探索中的失败,研究,研究药物,治疗组,对照组,主要终点,是否达到,延长,PFS,延长,OS,联合化疗一线治疗,ESCAPE,1,索拉非尼,Sora+CP,CP,OS,否,否,否,BR24,2,西地尼布,Ced+CP,CP,OS,否,否,否,联合化疗二线治疗,ZODIAC,3,凡德他尼,Van+Doc,Doc,PFS,是,是,否,ZEAL,4,凡德他尼,Van+Pem,Pem,PFS,否,否,否,Afilbercept,5,阿柏昔普,Afil+Doc,Doc,OS,否,是,否,二线单药治疗,ZEST,6,凡德他尼,Van,E,PFS,否,否,否,ZEPHYR,7,凡德他尼,VAN,BSC,OS,否,是,否,三线单药治疗,MISSION,8,索拉非尼,Sor,BSC,OS,否,是,否,1.,J Clin Oncol.2010 Apr 10;28(11):1835-42;,2.Clin.Oncol.28,4955(2010);3,.ESMO),2009,Abstract;,4.ESMO,2009,Abstract O-9004;5.J Clin Oncol.2012 Oct 10;30(29):3640-7;6.ESMO,2009,Abstract O-9005;,7.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 8.,.,J Thorac Oncol.2015;10:17451753,治疗线数越前移，对,OS,的把握度越低，后续治疗可能干扰,OS,的相关因素越多,抗血管生成药物在,NSCLC,获得成功的,3,期研究,OS,与,PFS,均显著延长,贝伐单抗,一线治疗,贝伐单抗,一线治疗,雷莫芦单抗,二线治疗,尼达尼布,二线治疗,Journal of Thoracic Oncology,in Press,结论：,1.,以上研究中除雷莫芦单抗将鳞癌患者纳入研究外，其它研究均以非鳞癌患者为研究对象,2.,抗血管生成靶向药物联合化疗的成功可能性高于单药治疗,即使已经上市的抗血管生成药物，也并非所有,3,期研究均有,OS,获益,贝伐单抗,尼达尼布,贝伐单抗的,AVAiL,研究与,LUME-Lung2,研究均未显著延长患者的,OS,Journal of Thoracic Oncology,in Press,结论：,吉西他滨或培美曲塞这类化疗药物，在,NSCLC,治疗的临床获益显著，可能影响到联合抗血管生成药物组的疗效提高空间。,国产药物相关研究：抗血管生成药物在,NSCLC,的探索,研究药物,开发公司,主要研究者,已完成研究,是否达到研究终点,重组人血管内皮抑制素,先声制药,孙燕 院士,I,期,/II,期,/III,期,是,安罗替尼,正大天晴,韩宝惠 教授,I,期,/II,期,是,阿帕替尼,恒瑞医药,周彩存 教授,/,张 力 教授,I,期,/II,期,是,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心,期临床试验,组长单位：同济大学上海市肺科医院 中山大学附属肿瘤医院,参研单位：,全国,52,家,单位,预计研究期间：,主要入选标准,年龄,1870,岁,EGFR,野生型、非鳞、,NSCLC,2,线化疗失败或复发,有可测量的靶病灶,ECOG,评分,0-1,肝肾、心功能正常,疾病进展或,符合终止标准,阿帕替尼,750mg qd,（,28,天为,1,周期）,(n=278),阿帕替尼模拟片,qd,（,28,天为,1,周期）,(n=139),随访至死亡,80%,死亡事件进行统计分析,(n=417),2:1 RANDOMIZATION,期待阿帕替尼的,3,期研究结果,主要研究终点：,总生存期,（,OS,）,次要研究终点：,无进展生存期（,PFS,），客观缓解率（,ORR,），疾病控制率（,DCR,），,生活,质量,评分,（,QoL,）,，,缓解持续时间,DOR,，探索性分子标志物；,共识：一线、二线、三线均可以应用,争议：是否可以跨线使用？,共识与争议二：治疗时机,目前已经上市的抗血管生成,NSCLC,治疗药物的概况,治疗线数,药物,获批时间,用药方案,3,期研究结果,一线,贝伐单抗,FDA,：,2006,年,10,月,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,ECOG4599,研究：,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,vs.,卡铂,+,紫杉醇,PFS:6.2,月,vs.4.5,月；,p0.001,OS:,12.3,月,vs.,10.3,月；,p=0.003,一线,贝伐单抗,SFDA,（中国）：,2015,年,7,月,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,BEYOND,研究：,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,vs.,卡铂,+,紫杉醇,PFS:9.2,月,vs.6.5,月；,p0.001,OS:,24.3,月,vs.,17.7,月；,p=0.0154,二线,肺腺癌,尼达尼布,EMA,：,2014,年,9,月,尼达尼布,+,多西他赛,LUME-Lung1,研究：,尼达尼布,+,多西他赛,vs.,多西他赛,PFS:,3.4,月,vs.2.7,月；,p00001,OS,：,12.6,月,vs.,10.3,月；,p=0.036,二线,雷莫芦单抗,FDA,：,2014,年,12,月,雷莫芦单抗,+,多西他赛,REVEL,研究：,雷莫芦单抗,+,多西他赛,vs.,多西他赛,PFS:,4.5,月,vs.3.0,月；,p=0.002,OS,：,10.5,月,vs.,9.1,月；,p=0023,对于进展后的抗血管生成跨线治疗，是否有效？,探讨：是否有部分患者属于灌注血管减少，但肿瘤体积出现假性增大,进展后继续用药，是否可以获得病情稳定？是否为患者带来生存获益？,一旦影像学评价病情进展后，中断用药，导致血管生成反弹，肿瘤体积持续增大！,WJOG 5910L:,贝伐治疗进展后继续用药的探索,2015ASCO,研究报道，,复发或转移性非鳞,NSCLC,患者,前期已接受含铂双药,+,贝伐单抗治疗,N=100,多西他赛（,60mg/m,2,）,D 1,，,q3w,多西他赛（,60mg/m,2,）,+,贝伐单抗（,15mg/Kg,）,D 1,，,q3w,Masayuki Takeda,et al.ASCO 2015 Abstract 8056,一线治疗过程：,一线含铂双药,+,贝伐单抗,早期,PD,（,6,周）,含铂双药期间,PD,（,6,周）,PD,前中断,治疗,PD,前中断,治疗,维持治疗期间,PD,贝伐单抗,维持治疗,非进展,进展患者,研究设计：随机、对照研究,主要研究终点：,PFS,进展患者,患者的前期治疗流程,PFS,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,时间,(,月,),PFS(%),多西他赛,+,贝伐珠单抗,中位,PFS,：,4.4,个月,多西他赛,中位,PFS,：,3.4,个月,HR=0.71;95%CI:0.47-1.09,分层,log-rank P=0.058(,单侧,),100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,时间,(,月,),OS(%),多西他赛,+,贝伐珠单抗,中位,OS,：,13.1,个月,多西他赛,中位,OS,：,11.0,个月,HR=0.74;95%CI:0.46-1.19,分层,log-rank P=0.11(,单侧,),Masayuki Takeda,et al.ASCO 2015 Abstract 8056,OS,一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后继续贝伐珠单抗,治疗具有给,患者带来临床,获益的趋势（差异无统计学意义）,WJOG 5910L:,贝伐跨线治疗有患者获益的趋势,2015ASCO,研究报道，,阿帕替尼的一项临床观察性研究也表明，,部分,PD,患者继续用药后，可能仍可获益,在阿帕替尼治疗晚期,NSCLC,治疗的观察性研究中，,9,例进展后仍继续用药患者，除,2,例未评价外，共有,1,例影像学评价为,PR,，,6,例影像学评价为,SD,为什么会出现,PD,后继续用药，患者获益的现象？,抗血管生成治疗,PD,后继续用药，获益的可能原因,在原癌基因引起的肺癌中,PD,具有异质性，治疗选择和患者转归在不同亚型之间差异巨大，这些亚型可被定义为全身型,PD,，寡灶型,PD,，中枢神经系统,(CNS),隐匿型,PD,。,继续原先的治疗对寡灶型,PD,和,CNS,隐匿型,PD,仍可能有效，,若联合其它治疗方案，也可能对全身型,PD,也有效,共识：东亚人群获益更多,争议：是否有明确的,biomarker,？,共识与争议三：获益人群,贝伐单抗的,NSCLC,全球研究数据：东亚人群获益更多,mPFS,mOS,以欧美人群为主要研究对象的,ECOG4599,研究延长,mPFS1.7,个月，延长,mOS2,个月,1,。,以中国人群为主要研究对象的,Beyond,研究延长,mPFS2.7,个月，延长,mOS6.7,个月,2,。,1.,N Engl J Med 2006;355:2542-50.,2.J Clin Oncol 2015;33:2197-220,REVEL,研究的亚组分析再次证明东亚人群可能获益更多,2016,年最新发表的雷莫芦单抗文献报道，,Park K.et al.Cancer Res