药物对机体的作用-药效学

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第二章,药物对机体的作用,药效学,Pharmacodynamics,主要内容,药物的效应和作用,量效关系,构效关系,作用机制,第一节 药物的基本作用,药物作用和药理效应,作用,：药物与机体组织间的初始作用,Action,效应,：药物作用所引起机体功能和形态上的变化,Effect,药物 靶点结合 生理、生化、形态改变 效应,作用机制,药理作用,药物作用的性质,1.,调节功能 调整机体原有的生理、生化功能水平,兴奋,(Excitation),：机体原有功能增强,抑制,(Inhibition),：机体原有功能减弱,特点：兴奋 抑制，同一机体内不同器官作用不同,2.,抗病原体及抗肿瘤,3.,补充机体缺乏的必需的物质,药物作用的方式,局部作用：如局部麻醉药引起局麻作用,全身作用：又称吸收作用或系统作用,根本区别：药物是否吸收入血,选择作用和普遍细胞作用,选择作用,药物只对某些器官或系统产生作用，只影响少数或某种功能。,药物的选择性取决于药物的结构，靶器官的结合部位，亲和力大，反应性高。,选择作用是相对的，与用药剂量有关。,普遍细胞作用,外用的消毒防腐药、抗肿瘤药,两重性,防治作用,不良反应,（,1,）防治作用 指达到防治效果的作用,对因治疗：治本,对症治疗：治标,原则：急则治其标，缓则治其本，标本兼治,（,2,）不良反应,WHO,：为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，在,正常用法用量情况,下出,现的不期望的有害反应。,（药品不良反应监测管理办法）：,合格药品,在,正常用法用量,下出现的与用药目的无关的、意外的并引起其它疾病或有害反应。,不良反应与药品质量事故和医疗事故有本质的区别,广义的不良反应：包括药品质量、用法不当,不良事件,药物治疗期间发生的任何不利的医疗事件，不一定与药物有因果关系。,药源性疾病,因药物不良反应致机体局部或器官功能或结构损害的一系列症状和体征。,不良反应种类,副作用：药物在,治疗剂量,出现的与治疗无关的不适反应。较轻微，能转化，药物固有，可预知。,毒性反应：用药,剂量过大,或,用药时间过长,而引起的不良反应。较严重，危害较大,急性毒性 慢性毒性,变态反应：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应。与剂量无关，不可预知。过敏体质易发生。,防止：一问二试三观察,后遗效应：指停药后，血浆中药物浓度降至阈浓度以下残存的生物效应。短暂 持久,继发反应：由于药物治疗作用引起的不良后果,二重感染,特异质反应：少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质可能与正常人不同。,致畸、致癌、致突变,药物依赖性 身体依赖性、精神依赖性,反应停,(,沙利度胺,),动物无致死量，“无毒性”镇静剂,1957,西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应,1961,报告与海豹肢畸胎有关，,10000,余例,一、药物的量,-,效关系,:(dose-effect relationship),指在一定剂量范围内，药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增强。,第二节 量效关系与构效关系,0 2 4 6 8 10 12,100,效应,(%),50,E,max,K,D,量反应的量效曲线,0 3 10 30 100,（,1,）,量反应,(quantitative response),药理效应强度可用数字或量的分级表示,最小有效量,(minimal effective dose),能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度），或称阈剂量。,效能,(efficacy),指药物的最大效应（,Y,轴的最高点），比较效应的差别,强度,(potency),，或称效价强度，引起等效反应的相对浓度或剂量。值越小，效价强度越大（,1/,剂量）,0 3 10 30,药物评价重要指标,效 能,效 价,概念,或称最大效应，为药物的药理效应的最大值,达到同等效应（通常采用,50%,效应量）所需的剂量,意义,反映药物的内在活性,反映药物对受体的亲和力,应用,再增加剂量，效应不会增加，反会产生或加重不良反应,效价大时临床用量较小,极量,出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的最大限度。,最小中毒量,(minimal toxic dose),出现中毒症状的最小剂量,半数有效量,（,ED,50,）指最大效应一半所用的药物剂量,（,2,）质反应,(,qualitative,response),观察的药理效应是用阳性或阴性出现的频率,50 70 100 200,反应数,(%),100,80,60,40,20,频数分布曲线,药效,半数有效量（,ED,50,）,指半数实验动物出现阳性反应的药物剂量,毒效,半数致死量（,LD,50,）,指半数实验动物死亡的药物剂量,药物安全性评价指标,治疗指数（,TI,）,用,LD,50,/ED,50,表示。此数值越大越安全。,安全范围,(margin of safety),最小有效量和最小中毒量之间的距离,安全指数,LD,5,/ED,95,安全界限,（,LD,1,-ED,99,）,/ED,99,特例：量效曲线与毒性曲线不平行，,TI,不能完全反映药物的安全性。,二、构效关系,化学结构决定药物的效应，化学结构是药物特异性的物质基础。,拟似药、拮抗药,光学异构体 左旋体 右旋体,同一类药物的作用性质取决于基本骨架结构,取代基团越大内在活性越弱（激动剂,部分激动剂,拮抗剂）,疗效与化学结构的统一性,药物,-CH,2,NHR,上,R,的变化,a,作用,特异性,亲和力,激动 拮抗 部分激动,去甲肾上腺素,-H,1,5.1,肾上腺素,-,CH,3,1,5.6,异丙肾上腺素,-,CH(CH,3,),2,0.4,4.5,-,C,4,H,9,2.0,乙烯雌酚与雌二醇比较,萘普生对映体,奎尼丁（右旋），左旋抗疟；氯霉素，左旋抗菌,抗炎作用强,第三节 药物作用机制,药物与受体的相互作用,与酶的相互作用,影响离子通道,影响载体转运,影响核酸代谢,影响免疫机制,改变细胞周围环境的理化性质,改变渗透压 如口服硫酸镁，静注甘露醇,络合作用 二巯基丁二酸钠,改变,pH,值 如三硅酸镁、氢氧化铝,补充机体所缺乏的各种物质,受体理论,受体,(receptor),：存在于,细胞膜,上、,胞浆内,或,细胞核,上的大分子蛋白质，能识别、传递信息并引起效应的细胞成分。,配体,(ligand),内源性,神经递质、激素等,外源性,药物,能与受体特异性结合的物质,1878,年,Langley,提出受体物质,1909,年,Ehrlich,提出,Receptor,1933,年,Clark,：提出,占领学说,，之后,Ariens,进行修正,提出内在活性概念，,出现,速率学说,、,二态学说,、,第二信使学说,70,年代：电鳐电器官中分离出,Ach,受体,8090,年代：分子水平纯化分子克隆化,AA,序列受体构型的确定测定功能区段重组入细胞膜发展成受体药理学,受体理论的发现,受体学说,（一）占领学说,亲和力 药物与受体的结合能力,内在活性 是指药物产生类似递质激动受体的效应,（二）速率学说 取决于药物与受体结合和解离速率,（三）变构学说（二态学说）,无活性的静息态（,R,）,有活性的活化态（,R*,）,药物作用取决于,亲和力,和,内在活性,A+R AR,K,D,解离常数,，引起最大效应一半时（,50%,受体被占位）的药物浓度。,K,D,值越大，引起最大效应所需的药物浓度越多，亲和力越小。,用,1/K,D,表示,亲和力,亲和力指数,pD2=-logK,D,与药物和受体亲和力成正比,内在活性（,）,0,1,指药物与受体结合产生效应的能力,结论：,亲和力相等时，效能取决于内在活性。,内在活性相等时，效价强度取决于亲和力。,药物评价重要指标,效 能,效 价,概念,或称最大效应，为药物的药理效应的最大值,达到同等效应（通常采用,50%,效应量）所需的剂量,意义,反映药物的,内在活性,反映药物对受体的,亲和力,应用,再增加剂量，效应不会增加，反会产生或加重不良反应,效价大时临床用量较小,完全激动药,(agonist,or full agonist),：既具有亲和力又具有内在活性,=1,如：去甲肾上腺素收缩血管、升高血压,部分激动药：有较强的亲和力，内在活性不强。小剂量激动，大剂量拮抗作用为药物效应的两重性。,01,拮抗药：有较强的亲和力而无内在活性。,=0,竞争性拮抗药,与激动药竞争同一受体,拮抗作用可逆,增加拮抗剂剂量，使量效曲线平行右移,斜率和最大效应不变（效能不变）,非竞争性拮抗药,竞争非同一受体，与受体结合后妨碍激动剂与特异性受体结合。或竞争同一受体，但共价键结合。,量效曲线右移,斜率降低,最大效应降低,受体的特性,特异性 （专一对象）,敏感性,饱和性 （数量有限）,可逆性 （结合可解离、可置换）,变异性（多样性）,亲和力,配体受体结合：化学性,构象互补,相互吸引（范德华力、离子键、氢键、共价键）,配体,-,受体复合物 传递信号，引起生理生化效应。,受体及亚型的命名,已知内源性配体：按特异配体命名（组胺受体）,尚不知内源性配体：按相关研究药物命名（阿片受体）,亚型：用字母和阿拉伯数字命名,受体调节 数目和反应性,脱敏（衰减性调节，下调）：,长期使用激动剂，可使受体数目减少。,产生耐受性,增敏（上增性调节，上调）：,长期使用拮抗剂，出现受体数目增加。,产生反跳现象,同种调节和异种调节,受体分类,配体门控离子通道受体,G,蛋白耦联受体,酪氨酸激酶受体,细胞内受体,细胞因子受体,其他酶类受体,配体门控离子通道受体,激动药结合区域,膜外,膜内,激动药结合区域,G,蛋白耦联受体,G,蛋白偶联,C,N,激动药结合区域,膜外,膜内,酪氨酸激酶受体,激动药结合区域,膜外,膜内,催化结构区域,细胞内受体,细胞内信号转导,第二信使：,配体和受体结合后,通过中介的信息放大系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，触发后续的生理效应或药理效应。,cAMP,、,cGMP,、肌醇磷脂、,Ca2+,等,小结,药理效应,性质：调节功能 兴奋、抑制,抗病原体和抗肿瘤,补充机体缺乏物质,两重性,防治作用：对因治疗、对症治疗,不良反应：副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、致畸致癌致突变、药物依赖性,小结,量效关系,量反应：效能、效价强度,质反应：半数有效量、半数致死量，治疗指数、安全范围,药物作用机制,作用于受体,小结,受体药理学,作用于受体药物分类,激动药（完全激动药、部分激动药）,拮抗药（竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药）,信号转导系统,接受系统,信号转导,