中药单体及有效部位新药研发的思路、

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中药单体及有效部位新药研发的思路、技术要求及有关问题,周 俊,（中国科学院昆明植物研究所）,二,六年九月,一、,广义中药（传统中药、民族药、民间药）单体的研发,(,一）天然药物单体,（,Natural pure compound drug,）,与一般纯化合物或新化合物不同，是指一类有治疗作用或有益健康的单体，根据单体的重要程度，可分为三类：,1.,先导化合物：,这是研发新药的主要追求。它本身已可作药用，但有某些不足，如毒副作用稍大、作用强度不够、物理和化学性能欠佳等。但是它通过合成（手性碳,2,，合成难度中等）、结构修饰与简化形成一类新的疗效更好的药物。先导化合物能治疗重大疾病则更有价值。,例,1,：喜树碱（,camptothecine,）,10,羟基喜树碱,Irinotecan,Topotecan,camptothecine,例2,：青蒿素（,arteannuin,）,二氢青蒿素 蒿甲醚或蒿酯钠,新过氧化合物：金刚烷过氧化合物（美）,双过氧化合物（日）,arteannuin huperzine,A,有些先导化合物如石杉碱甲（,huperzine,A）,也有较小的修饰空,间。有时可考虑放弃化合物大部分结构，只合成部分功能结构。,2,候选化合物：,重要性逊于先导化合物，有成药的可能性，也有通过修饰成药的空间，甚至修饰成新的拥有知识产权物质，如某些黄酮苷是已知化合物，可利用羟基修饰，又如联苯双酯（,bifendate,）。,3生物活性化合物：,对疾病的某一靶点如酶、细胞、或适宜实验动物的某一器官或行为模型，显示了一定作用，不优于对照药物。但如化合物较对照药物易得（如资源丰富），也可用作药物或功能食品。,（二）,药用单体的研发思路,1,一般思路,（,1,）建立提取物库，分传统中药库、民族药库、民间药库、无使用背景生物库，有药用背景的药物库机率较大。,（,2,）筛选：大通量筛选（适用大的研发机构），针对某一疾病建立筛选模型（适用中小企业或课题组）。,（,3,）筛选模型：酶（如,HIV-RT,酶、肝、心）、细胞（如肿瘤）、组织（如血管条、子宫条）、小鼠等实验动物。,（,4,）药理和毒理研究。,（,5,）申请专利。,（,6,）,申报药物。,2,创新药物思路,（,1,）发现先导化合物，认真研究作用机理，组织有活力的专家扩大战果，坚持不懈，不断申请专利保护，我国这方面教训较多。,（,2,）提升候选化合物至先导化合物和药物也有潜力。,（3）对临床长期应用的单体药物通过结构修饰，形成更好的有知识产权的新药。,众所周知抗菌素有耐药性，国际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代，同时研发第三代。抗生素是医院用药的大头。可惜我国此领域很弱。,植物抗菌药黄连素（,berberine,）,在我国已使用近三十年，无抗药性，近已发表无抗药性的机理，我国应立即加速进行结构修饰，增加抗菌谱，增加疗效。我希望我国企业家重视我的建议。,berberine palmatine,（三）,技术要求,1化合物的纯度最好在99%以上（应按,SFDA,要求），杂质的结构要基本清楚并证明无害。,2手性化合物要拆分，并经药理和毒理证明，二者相同或相似后，可用消旋体。,3重金属不超标。,4微生物指标达标。,5制剂要方便使用。,3.重大疾病与常见病、多发病药物并举,二、广义中药有效部位的研发,（一）广义中药有效部位,：应根据原料药的使用历史或药效成分组研发有效部位。,1.,总提取物：如人参、大蒜。我以为药用乙醇提取物即可，不必分有效部位。我研究过三七和人参皂苷，我从不认为非皂苷部位为无效成分，最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。,2.,总提取物简单分离（如大孔树脂，可药用且经处理）即得有效部位，如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。,3,.,溶剂划分：常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、,正丁醇提取得到有效部位（经筛选和药理证明）。,4.,总生物碱：有时可用总碱，有时要控制毒性成分含,量，如附子，去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜,生物碱的千分之一，应控制后者含量。,5.,经各种柱层析得有效部位。,6.,超临界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。,（二）,有效部位研发思路,1用有效部位单独成药：如三七皂苷形成的血塞通。,2用有效部位组成复方，根据古方或验方组成复方。据我提出的多靶作用机理组成复方。有效复方的二次开发。,3.加入和有效部位药效相同或相似的具有物质专利单体的新复方，使复方有专利。,（三）,技术要求,1有效部位所含化合物要含有多少？这是有争议的问题，我认为视情况而定。,2传统中药或法定药物应从宽要求，不应要求大白鼠和长毒。,3增加禁忌症或慎用疾病。,4.有效部位以,HPLC,测定较好。,（四）,注意问题,1.药材原料是关键：药典一药有多种植物，研制单味药应选同一产地的一种植物，复方中单味药有效部位应本此原则。药材炮制中问题很多，如铅、砷、镉、,SO,2,超标，能不炮制就不炮制。,2.根据原料资源量决定,GAP,。,（本讲稿根据,SFDA,研讨培训班要求的提纲写成，错误之处请指正，谢谢!）,