生物制药工艺学

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,生 物 制 药 工 艺 学,第一章 生物药物概论,Introduction of Biopharmaceutics,1,药物,Medicine(remedy),用于,预防,、,治疗,或,诊断疾病,或调节机体生理功能、促进机体,康复保健,的物质，有,4,大类：,预防药,、治疗药、诊断药和康复保健药。,2,药品,Drug,直接用于临床的药物产品，是特殊商品。,药品应规定有适应症、用法与用量和疗程，说明毒副反应。还要有使用有效期，过期药品不准使用。,3,中国的三大药源：,中国药典,2005,年版分一部、二部和三部。,药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；,药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等；,药典三部收载生物制品，首次将,中国生物制品规程,并入药典。,化学药,中药,生物药,生化药物,微生物药物,生物制品,(P1,页,),生物药物,Biopharmaceutics,是以,生物体,、,生物组织,或其成份为原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、物理化学与现代药学的原理与方法加工制成的药物。,(,书：,P1,页,),生物是奥妙的,水蛭（俗称蚂蝗）水蛭素：抗凝血,苍蝇 抗菌肽,现代生物药物分四大类：,（,1,）重组,DNA,药物（又称基因工程药物）,（,2,）基因药物：以遗传物质,DNA,、,RNA,为物,质基础制造的药物,一般把采用,DNA,重组技术或单克隆抗体技,术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核,酸类药物统称为生物技术药物,(biotech drug),，,在我国又统称为生物制品。,（,3,）天然生物药物,（,4,）合成或半合成生物药物,1.,重组,DNA,药物,2.,基因药物,生物技术药物,3.,天然生物药物,生化,药物,微生物,药物,海洋,药物,4.,合成半合成生物药物,人生长素,人胰岛素,干扰素,表皮生长因子,抗癌药物“今又生”,(,重组人,p53,腺病毒注射液,深圳赛百诺基因技术有限公司,),肝素,尿激酶,香菇多糖,维生素,氨基酸,抗生素,氨基酸,半合抗,书：,P7,页,第一节 生物药物的研究范围,一、生物药物的发展简史,1.,传统生物制药技术阶段,（,Traditional biopharmaceutics,）指从生物材料粗加工制成粗制剂阶段。,（,1,）公元,4,世纪葛洪,肘后良方,海藻治瘿病,（,2,）公元,631,682,，孙思邈,羊肝治,“,雀目,”,（,3,）神农，用蟾酥治疗创伤,2.,近代生物制药发展阶段,（,Recent Biopharmaceutics,）,（,1,）脏器制药与微生物制药时期,20,世纪,20,年代：胰岛素、甲状腺素、,EAA,、,EFA,、,Vit C,20,世纪,40,年代：青霉素,20,世纪,50,年代：皮质激素、垂体激素,20,世纪,60,年代：酶制剂、维生素,（,2,）生化制药工业时代,60,年代后，生物分离工程技术,与设备广泛应用。生化产品达,600,多种。,3.,现代生物制药阶段,（,Modern Biopharmaceutics,）,特点是以基因工程为主导，包括细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。,1982.10,重组,Ins,上市，迄今已有,166,多种生物技术药物投放市场，,369,种进入三期临床，,760,多种进入,I-II,期，,2600,多种处于临床前研究。,生物制药工艺学,参考书,1.,吴梧桐：中国药科大学,生物制药工艺学,第二版,2,马清钧：军事医学科学院生物工程研究所,生物技术药物,，中国医药科技出版社,“,人重组白细胞介素,-2,”,1994,年,6,月获得国家一类新药证书和试生产文号,.,曾获得全国科技大会重大成果奖及国家科技进步一等奖，并多次获得军队科技进步二等奖和三等奖。,3,王军志：中国药品生物制品检定所副所长,生物技术药物研究开发和质量控制,，科学出版社，,2002,年,杂志,1,药物生物技术,2,生物工程学报,3,中国生化药物杂志,4.,中国生物制品学杂志,5.,微生物学报,6.,病毒学报,第二节,生物药物的性质与类别,一、生物药物的特性,（,Characterization of Biopharmaceutics,）,（一）药理学,(pharmacology),特性：,1,、活性强,:,体内存在的天然活性物质。,2,、治疗针对性强,基于生理生化机制。,3,、毒副作用一般较少，营养价值高。,4,、可能具免疫原性或产生过敏反应。,(,二,),、理化特性：,1.,含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高；,2.,组成结构复杂，具严格空间结构，才有生物活性。对多种物理、化学、生物学因素不稳定。,3.,活性高，有效剂量小，对制品的有效性，安全性要严格要求（包括标准品的制订）。,二、生物药物的类别,（一）天然生物药物,1,微生物药物,microbial medicine,（,1,）抗生素,（,2,）酶抑制剂,（,3,）免疫抑制剂,(,书,P11,页,),2,生化药物（含海洋药物）,（,1,）氨基酸类药物,（,2,）多肽类药物,（,3,）蛋白质类药物,（,4,）酶类药物,（,5,）辅酶类药物,（,6,）核苷酸与核酸类药物,（,7,）多糖类药物,（,8,）脂类药物,（书,P13,页）,（二）生物技术药物（新生物制品）,1.DNA,重组药物,（,DNA recombinant medicine,）,基因工程与蛋白质工程药物,（,1,）细胞因子干扰素,(IFN),类药物,（,2,）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子,（,3,）造血功能药物,（,4,）生长因子类药物,（,5,）重组蛋白和多肽类激素,（,6,）心血管病治疗剂与酶制剂,（,7,）重组疫苗与治疗性抗体,2.,基因药物（,gene medicine,）,(1),基因治疗,(P10,页,),(2),反义核酸药物,(P10,页,),第三节 生物药物的发展与展望,1,生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代,第一代重组药物：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样；,第二代重组药物：对天然产物表达物进行简单修饰，如,PEG,化或糖基化；,第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在,DNA,水平上，合理设计、改造、创制新型治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能特性。,猪胰岛素,牛胰岛素,赖脯人胰岛素（礼来公司、速效,Ins,lispro,）,门冬胰岛素,（诺和诺德公司、速效,Ins,aspart,）,甘精胰岛素,(,安万特公司、长效,Ins,glargine),地特胰岛素,(,诺和诺德公司、长效,Ins,）,人胰岛素,（,Insulin,）,B30,A8 ;A10 ;B30,B28 ;B29,B28,A21 ;B31 ;B32,B30,去除,；,B29,修饰,3D Structure of Insulin,胰岛素二聚体（,dimer,）,胰岛素六聚体（,hexamer,）,2.,治疗性抗体发展迅猛,FDA,已批准,17,种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。在,369,种进入临床试验的生物技术药物中有,75,种是抗体类产品，预计,2008,年会有,17,种上市。如抗,TNF,嵌合抗体，,TNF-R-Fc,融合蛋白。,抗体人源化分为,（,1,）嵌合抗体：用人源抗体恒定区替换鼠源抗体恒定区，保留抗体可变区。,（,2,）人源化抗体,:,可变区中仅,CDR,（互补决定区）为鼠源，其,FR(,框架区,),及恒定区均来自人源。,3.,哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加,2000,年已批准创新生物技术药物：酵母表达产品,2,种，,E.coli,表达产品,4,种，分子量均在,3.5KDa6KDa,表示它表达多肽有优势，而通过动物细胞表达系统,22,种（包括抗体、酶、凝血因子）如：,TNKase(,组织纤溶酶原激活剂,t-pA,突变体）；,EPO,（促红细胞生成素,),5,、基因治疗剂：,DNA,疫苗与基因药物发展迅速，将功能基因与表达载体重组，导入人体细胞，使其在体内表达活性蛋白，产生免疫或治疗作用。已研究成功乳腺癌,DNA,疫苗（可能对病毒性肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治疗也取得突破（使病人晚期肿瘤消失），将病人的,T-cell,分离出来，用肿瘤抗原受体基因改造,T-cell,，再注入人体，可以对黑色素瘤产生有效清除作用。,