动脉粥样硬化治疗新靶标-从基础到临床

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,动脉粥样硬化治疗新靶标,从基础到临床,主要内容,斑块的病理学特点与临床事件的关系,动脉粥样硬化的干预策略和新靶标,Circulation.2003;108:1664,斑块的病理形态学改变,冠脉狭窄变化与冠脉事件,MI,发生前的影像学改变,Puri R,et al.JACC,2014,12:1135,JACC 1136,斑块负荷与临床事件,PROSPECT,研究,Gregg W,，,et al.N Engl J Med 2011;364:226-35,AS,斑块进展增加事件,Dirk bose,et al.J Am Coll Cardiol 2007.49:925-32,斑块狭窄与易损斑块的病理学关系,JACC Vol.61,No.10,2013,March 12,2013:104151,Narula J,et al.JACC,2013,61:1041-51,埋藏的纤维帽与易损斑块,对照组,脂多糖组,应激组,应激,脂多糖组,Li JJ,et al.ATVB,2012;5:1158-66.,(IF:7.215),铁调素促进斑块的不稳定性,的作用,易损斑块的病理学特点,易损斑块的病理学特点,Vancraeynest D,et al.JACC,2011.57:1961-79,诱发,AS,斑块破裂的可能原因,斑块破裂,内因,外因,纤维帽薄,较大的脂核,斑块周围动脉的正性重构,炎性细胞浸润,斑块内新生血管增加,易损斑块,遗传,交感神经兴奋,各种诱发因素 血压,血栓形成能力,外在力学因素,冷刺激促进,AS,斑块生长和不稳定,Dong M,et al.2013,18:118-29(IF 17.551),寒冷导致,AS,斑块生长,和不稳定的新机制,Dong M,et al.,Cell Metabolism,2013,18:118-29(IF 17.551),30%,狭窄,无缺血，轻中度狭窄,稳定性斑块破裂,&,愈合,90%,狭窄,慢性缺血,高风险斑块,缺血,50%,狭窄,急性血栓形成,狭窄迅速进展,高风险斑块成像,斑块负荷，连续进展,缺血测试（,FFR,，无创）,斑块成分,WSS,?,斑块内出血,病理学改变对斑块治疗策略的提示,主要内容,斑块的病理学特点与临床事件的关系,动脉粥样硬化的干预策略和新靶标,动脉粥样硬化的干预策略和新靶标,现有指南的建议,斑块不稳定的机制和新靶标的基础研究筛查,新药的研究,ESC SCAD,治疗策略,简化流程,+,多靶点干预,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology.,Eur Heart J.2013 Aug 30,缓解心绞痛症状,预防事件,生活方式管理,危险因素控制,+,患者教育,药物治疗,阿司匹林,他汀类,考虑,ACEI,或,ARBs,中药,研究显示，即使积极干预危险因素仍有近,60%,的患者,AS,斑块在进展,26%,15%,59%,斑块逆转,斑块无改变,斑块进展,J,.David Spence,et al.,Stroke,.2002;33:2916-2922,Stroke.2010;41:1193-1199,1,686,名卒中、,TIA,或症状性颈动脉狭窄患者，,严格按照指南治疗传统危险因素。,B,超检测颈动斑块，观察斑块面积与心脑血管事件的关系，平均随访,2.51.3,年。,注：危险因素的定义：降压、降脂、降糖、抗凝等,斑块进展患者发生心血管事件的风险是斑块无改变患者的,2.1,倍,J.David Spence,教授的研究启示：如果以高危因素作为动脉粥样硬化治疗的门槛，那么众多患者将失去斑块逆转的机会,Everybody has athero-,sclerosis,the question is who has vulnerable plaque,易损斑块是,AS,急性心血管事件发生的,众多链条中最薄弱的一环,Zhang C,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007,27:1760-1767,每个人都有动脉粥样硬化，问题是谁有易损斑块,动脉粥样硬化斑块,心脑血管病防治的关键环节,Pepine CJ.Am J Cardiol.1998;82(suppl 10A):23S-27S,.,10,岁开始,30,岁开始,40,岁开始,内皮受损、,脂质沉积,平滑肌细胞和胶原,血栓,出血,50,岁开始,高危因素,斑块,CV,事件,脑梗死,冠心病,危险因素控制达标,转变治疗模式,从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化,靶向治疗动脉粥样硬化,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:1193-1199.,J.David Spence,教授的研究启示：,如果以高危因素作为动脉粥样硬化治疗的门槛，那么众多患者将失去斑块逆转的机会,血管组织,RAS,激活促进动脉粥样硬化进展和血管结构改变,Trends Endocrinol Metab.2005;16:120-6.,RAAS,系统的再认识,血管舒张,抗增殖,利钠肽,无活性肽,Ang-(1-7),AT,(,1-7),受体,AT,1,受体,血管紧张素原,肾素,Ang I,Ang II,AT2,受体,AT3,受体,AT4,受体,血管收缩,增殖,基质形成,醛固酮分泌,血管舒张,抗增殖,凋亡,缓激肽释放,利钠肽,脑、肾、血管、心,血管完整性,促增殖,PAI-1,NF-KB,？,血管舒张,一氧化氮,前列腺素,EDHF,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B,2,受体,ACE,ACE,ACEI,ACEI,旁路,ARB,Ang III,Ang IV,ACE2,肝脏,组织,抑制,Ang 1-9,ACE2,ACE,NEP,ACE2,APA,APN,Yang JM,et al.,ATVB,2013,33:1978-85,(IF 6.986),Ang-(1-7),抑制和稳定,AS,病变,Yang JM,et al.,ATVB,2013,33:1978-85,(IF 6.986),Ang-(1-7),抑制和稳定,AS,的机制,ACE2,过,表达对早期,AS,病变的抑制作用,Dong B,et al.ATVB,2008,28:1270-76,(IF 7.235),Plaque stability score,MCP-1,MC,AdACE2,AdEGFP,AdACE2+A779,SMC actin,Oil red O stain(lipids),Massons trichome(Collegen),C,AdEGFP,。,AdACE2,AdACE2+A779,plaque stability score,ACE-2,基因过表达稳定晚期斑块,通心络降低,AS,易损斑块易损指数,各组腹主动脉斑块易损指数,与,A,组相比，*,P,0.05,，*,P,0.01,；与,E,组相比，,#,P,0.05,，,#,P,0.01,；,与,D1,组相比，,P,0.05,，,P,0.01,易损指数,(,脂质巨噬细胞,)/(,平滑肌细胞胶原纤维,),Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12,通心络降低,AS,斑块破裂率,各组主动脉斑块破裂率,A,组,HE,染色显示斑块肩部纤维帽断裂，血栓形成并突出管腔（,Bars=20m,）,A,组,73.3%(11/15),D1,组,14.3%(2/14),D2,组,7.1%(1/14),D3,组,7.7%(1/13),E,组,7.1%(1/14),Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,通心络全面靶向干预动脉粥样硬化斑块,对斑块结构的影响,通心络增加斑块的声学密度,通心络降低斑块面积和斑块负荷,通心络增加斑块纤维帽厚度,对斑块组织学的影响,通心络增加平滑肌肌动蛋白含量,通心络降低斑块内脂质沉积,通心络增加斑块内胶原含量,对斑块易损程度的影响,通心络降低易损斑块易损指数,通心络降低易损斑块破裂率,对斑块高危因素的影响,通心络降低,TG,、,TC,、,LDL,，升高,HDL,通心络抑制斑块内炎症反应,通心络具有显著抗氧化作用,动脉粥样硬化高危因素干预,动脉粥样硬化斑块本身的干预,更彻底,稳定易损斑块，,更有效,减少心脑事件,Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12,L.D.Karalliedde,C.T.Kappagoda.,Am J Physiol.2009,297,传统中医药对现代医学的挑战,“