药物动力学在临床药学中的

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十三章 药物动力学在临床药学中的 应用,山西医科大学药学院,张淑秋,Chapt 13 临床给药方案设计 与治疗药物监测,主要内容,给药方案的设计,治疗药物监测,(,TDM),肾功能减退患者的给药方案设计,第一节 给药方案设计,一、给药方案设计,(,一,),临床最佳给药方案,给药方案设计目的,合理用药-药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。,一、给药方案设计,(,一,),临床最佳给药方案,一、给药方案设计,（二）决定给药方案的因素,有效性和安全性,药物动力学因素,患者的生理状态,临床状态,病理状态,最后还要考虑给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境（如饮酒或吸烟）等因素,一、给药方案设计,（三）制定给药方案的步骤,1根据治疗目的要求和药物性质，选择给药途径和剂型。,2根据药物治疗指数和半衰期，估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。,3根据有效治疗血药浓度范围，计算最适给药剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。,4将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案。,一、给药方案设计,（四）给药方案制定原则,治疗窗宽、安全范围广的药物：将血药浓度维持在最低有效血浓之上，根据,t,1/2,或,C,ss,制定给药方案,治疗指数小的药物：制定个体化给药方案,在治疗剂量内表现非线性动力学特征的药物：制定个体化给药方案,二、根据半衰期确定给药方案,静注：,蓄积程度,波动度,t,1/2,血药浓度波动大,t,1/2,，,蓄积程度较大,二、根据半衰期确定给药方案,对于中速处置类药物（t,1/2,=48h）:,首次给以负荷剂量的给药方案,（如某些抗生素及磺胺类药物）,=t,1/2,时，X,0,=2 X,0,二、根据半衰期确定给药方案,t,1/2,很短的药物：若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末仍能保持有效血药浓度水平，如青霉素,G,钠临床给药方案若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。,k,0,=C,ss,kV,二、根据半衰期确定给药方案,t,1/2,较长的药物:,适当缩短给药间隔、多次分量给药方案,二、根据半衰期确定给药方案,影响生物半衰期的因素：,（1）剂量效应,（2）尿液pH的影响,（3）个体差异,（4）年龄的影响,（5）药物相互作用的影响,（6）生理及疾病因素的影响,三、根据 制定给药方案,已知普鲁卡因酰胺胶囊剂生物利用度,F,为85%，,t,1/2,为3.5 h，,V,为2.0L/kg。,(1)若患者每4 h给药1次，剂量为7.45 mg/kg，求 。,（2）若保持 为6,g/ml,每4 h给药1次，给药剂量应为？,（3）若口服剂量为500 mg,体重为70kg的患者，要维持 为4 g/ml，求给药周期？,三、根据 制定给药方案,解,（,1）,（2）,（3）,四、根据治疗指数设计给药方案,药物治疗指数：,允许最大给药周期：,若,TI,为2，则给药周期,t,1/2,，否则血药浓度可能超出安全范围,五、非线性药物动力学给药方案设计,R,为给药速率；,C,ss,为稳态血药浓度;,静脉滴注给药:,R,=,k,0,多剂量静脉注射给药:,多剂量血管外给药:,五、非线性药物动力学给药方案设计,求,K,m,和,V,m,的方法,一患者服用苯妥英，每天给药150 mg的稳态血药浓度为8.6 mg/L，每天给药300 mg达稳态后的血药浓度为25.1 mg/L。求该患者的苯妥英的,K,m,和,V,m,值。如欲达到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天应服用多大剂量?,五、非线性药物动力学给药方案设计,五、非线性药物动力学给药方案设计,达到预期稳态浓度,11.3 mg/L,所需的日给药剂量,R,值为:,按平均剂量给药：,个体差异,；,药物剂型给药途径及生物利用度,；,疾病状况,；,合并用药,引起的药物相互作用等等,。,第二节 治疗药物监测(TDM),有报道：42例癫痫病人服用苯妥英钠，日剂量均为300mg，测得血清苯妥英钠浓度在有效范围内(1020gm1)的仅11例(26.2)，低于10gm1的23例(54.8)，高于20gml的8 例(19)，其中有3例超过30gml。,治疗药物监测(TDM),血药浓度与药理效应,对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。,直接测定受体部位的浓度，目前尚无法做到。,血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度，可反映药理作用的强弱。,治疗药物监测(TDM),苯妥英钠：,1020g/ml抗心率失常和抗惊厥有效血药浓度；,2030g/ml则出现眼球震颤；,3040g/ml时出现运动失调；,超过40g/ml则出现精神失常。,有效血药浓度范围：,最低有效浓度,(minimum effect concentration，MEC),最低中毒浓度,(minimum toxic concentration，MTC),治疗药物监测(TDM),临床最佳给药方案,治疗药物监测(TDM),有效血药浓度范围是一个统计学结果，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人的具体情况。,如，茶碱有效浓度范围是1020gml，而有的老年患者的有效浓度仅为4gml，当其血浓度达到,10.7,gml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。,治疗药物监测(TDM),TDM,个体化给药,治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现代分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。,在哪些情况下，哪些药物需要TDM,药物的有效血浓度范围狭窄；,个体差异较大、有遗传多态性差异的药物；,具有非线形药代动力学特征的药物，,如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等,；,肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；,长期用药的患者，依从性差的患者；长期用药后产生耐药性；诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高）；以及原因不,明,的药效变化；,药物中毒；,合并用药产生相互作用而影响疗效的；,中毒症状与疾病本身易混淆的药物，如三环类抗抑郁药，过量与抑郁加重相似；,常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗事故提供法律依据；,通常需要监测的药物,强心药：地高辛,氨基糖苷类：庆大霉素，链霉素，丁胺卡那霉素，妥布霉素，卡那霉素,抗哮喘药：茶碱,抗癫痫药：苯妥英，酰胺咪嗪，苯巴比妥，扑痫酮，乙琥胺，丙戊酸,抗心律失常药：奎尼丁，普鲁卡因胺，普萘洛尔,三环类抗抑郁药：阿米替林，丙咪嗪，去甲丙咪嗪,抗肿瘤药：甲氨蝶呤,TDM的实施,确定目标效应；,设定目标浓度；,确定测定样品；,调整剂量或给药间隔。,在此过程中应,观察药效、毒副反应及其它临床指标。,采血时间和方法,(1)多剂量给药时，应在血药浓度达到稳态后采血。可在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称,偏谷浓度,。,(2)用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同要求采血。,(3)当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血。,血药浓度测定方法,高效液相色谱法，气相色谱法，荧光偏振免疫法，放射免疫法等。,荧光偏振免疫分析方法（fluorescence poliarization immunoassy，FPIA）以抗原抗体竞争结合反应为原理，通过测定荧光偏振度的变化来确定药物浓度。,在我国最普及，因为其具有操作简单，分析快速，灵敏准确，一机可分析多种药物等优点。缺点是试剂盒昂贵，测试费用高。,在试剂盒内包括一定量的荧光素标记药物，即标记抗原(F-Ag)，以及一定量的抗体(Ab)。二者在试管内混合后将形成抗原抗体结合物(F-Ag-Ab)，改变标记抗原的荧光偏振度。偏振度的改变程度与F-Ag-Ab的浓度呈正相关。如果试管内加有血样，其中的药物(抗原Ag)将会与标记抗原F-Ag竞争抗体(Ab)，生成Ag-Ab复合物，而使F-Ag-Ab的生成量减少。血药浓度越高，Ag-Ab越多，而F-Ag-Ab越少，荧光偏振度的改变越小；亦即待测样品中药物浓度与其荧光偏振度成反比关系。这一关系即为定量测定血药浓度的基础。,第三节肾功能减退患者的给药方案设计,引起肾功能减退的常见原因：,肾盂肾炎,高血压,糖尿病,肾毒性药物,血容量减少,肾过敏原,k%,=a +bCl,cr,a,为非肾途经的消除速度常数,Cl,cr,为患者肌肝清除率；,b,比例常数(可查表),肌肝清除率表示肾功能的状态,Wagner,法,成人：,儿童：,女性,90%或85%,Ritschel一点法,给患者一试验剂量(,X,0试,)，在消除相,t,x,取血，测得血药浓度,C,x,同时测定血清肌酐浓度,C,cr,根据,C,cr,求出患者,k,。,Ritschel重复一点法,给与病人两次试验剂量(,X,0试,)，每次给药在消除相的同一时间t,x,采血,测定两次血样的浓度得,C,2,和,C,1,，求患者的,k,。再利用一点法的方法求,X,0调,。,C,1,C,2,t,1,t,2,Ritschel,重复一点法,