妊娠期合理用药 课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,妊娠期和哺乳期妇女用药,2024/10/7,1,妊娠期用药问题受到重视的原因,化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。,妊娠期用药的情况普遍存在，,知情,/,不知情,/,主动,/,被动。,据统计,孕妇妊娠期间,90 %,至少服用过,1,种药,40 %,至少服用过,1 0,种药,平均每人用过,8,种药,而经医师开处方的用药仅占,2 0 %,烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。,妊娠期中药的应用也存在隐患。,2024/10/7,2,人类对妊娠期用药经历了从毫无认识到盲目恐惧，再到理性认识的过程 。,60,年代之前，人们普遍认为胎盘是,胎儿的天然屏障，妊娠期用药并没,有特殊的考虑。,如反应停事件、己烯雌酚事件。,典型事例（,）,Thalidomide,反应停,(,沙利度胺,),：,瑞士诺华,现用于控制瘤型麻风反应症,镇静、催化剂。,50,年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。,澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。,麦克布雷德,柳叶刀,德国：,1959,年报告,1,例,1960,年报告,30,例,1961,年报告,154,例,2024/10/7,4,典型事例（,）,Diethylstilbestrol DES,己烯雌酚、乙底酚,50,年代初在早期妊娠时曾以大量,DES,治疗流产，量达,1-300mg/,日。,1953,年已有研究证明其无效性。,60,年代发现曾在早期妊娠时用,DES,的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。,1971,年,FDA,禁止使用。,2024/10/7,7,70,年代，恐慌,Bendectin,：抗组胺药多西拉敏,+vitB6,1950,1960,年被美国广泛用于孕妇恶心、,呕吐妊娠反应。,20,世纪,70,年代被起诉有致畸性,1982,年后从市场上撤回,此后没有一种治疗妊娠反应的药物被美国,FDA,批准，以至于因妊娠严重恶心呕吐的,住院率明显上升。,实际上以后证明孕期应用,Bendectin,并不,增加致畸率。,80,年代后，理性认识,异维,A,酸，基于应用沙利度胺致畸的经历，,医药界认为适当标明致畸药物将警告人们,勿在孕期使用，这样可有效地防止胎儿暴,露于致畸药物。,人类畸形的原因（）：,Wilson,（,1972,）综合,分析了,5,次国际讨论会的资料,遗传因素,25,血缘遗传,20,染色体及基因变异,5,环境因素（,母体内外环境、胚体微环境）,10,物理因素：放射、机械性压迫和损伤,1,生物因素：感染,2-3,（风疹、巨型细胞病毒，弓形体等） 药物及化学物质,4-5,其他：汹酒、吸烟、缺氧、严重营养不良,1-2,多因素,/,不明,65,如先心病，神经管畸形，面裂等,药物是致畸原，但并非接触药物后一定会致畸。,药物对妊娠的影响,“,全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。,是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。,仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。,主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。,药物,2024/10/7,11,妊娠期药代动力学特点,2024/10/7,12,妊娠期药物的吸收,胃酸分泌减少，胃排空时间延长、肠蠕动减弱，,口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。,弱酸性药物口服吸收延缓、减少；弱碱性药物吸收增多,早孕时呕吐频繁，临产时胃排空时间延长，口服吸收受影响，此两期孕妇不宜口服给药,血容量增加，皮肤、粘膜给药吸收增加,2024/10/7,13,血容量增加，,血药浓度降低。,妊娠期孕妇,血容量,约,增加,35,50,妊娠期药物的分布,妊娠期,白蛋白减少,，内分泌激素分泌增加，蛋,白结合部位被占据，,游离型药物,比例增加，使,孕妇,药效增高,。,2024/10/7,14,妊娠期药物的代谢,妊娠期肝微粒体,酶活性,有较大的,变化,.,高雌激素水平使胆汁郁积，药物从,肝清除速度减慢,.,2024/10/7,15,妊娠期药物的排泄,孕妇心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加约,50,，主要从尿中排出的,药物,从肾排出的过程加快。,晚期和妊高症患者,肾血流量减少，药物,排泄减慢,减少，容易在体内蓄积。,具体情况要综合分析，合理用药,2024/10/7,16,药物在胎盘的转运,2024/10/7,17,药物在胎盘的转运部位,药物在胎盘的转运部位是,血管合体膜,(vasculo-syncytical membrane,，,VSM),妊娠,晚期,VSM,厚度仅为妊娠早期的,10,左右,药物,通过,VSM,到达胎儿大大,增加,。,2024/10/7,18,胎盘转运药物的方式,简单扩散作用,主动转运,胞饮作用,2024/10/7,19,药物通过胎盘的影响因素,药物的脂溶性,脂溶性高进入。,药物分子的大小,分子量小易通过胎盘。,药物的离解程度,离子化程度低渗透快。,与蛋白的结合力,结合力与通过的药量成反比。,胎盘血流量,血流量大药物多,2024/10/7,20,胎儿的药代动力学特点,药物在胎儿体内的吸收,胎儿药物分布,胎儿的药物代谢,胎儿的药物排泄,2024/10/7,21,药物在胎儿体内的吸收,胎盘转运,药物的主要吸收方式,，,脐,肝,胎儿全身,羊水，存在首过效应。,羊膜转运,药物于羊水中吸收。羊水中蛋白含量仅为母体的,1/10,1/20,，游离型药物比例增大，经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第,12,周后），后者形成药物的,羊水肠道循环,。,2024/10/7,22,胎儿药物的分布,血循环量对胎儿体内药物分布影响大,肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。有,60%,80%,脐静脉血经肝脏，故其药物浓度高,.,胎儿血脑屏障发育不全，药物易进入中枢。,静脉导管直接连接脐静脉和右心房，药物到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，故对母体,直接快速静脉注射药物,时值得注意。,胎儿血浆蛋白含量低于母体，游离型药物比例较高，易于进入组织。,2024/10/7,23,胎儿药物代谢,肝脏 胎盘 肾上腺,承担药物的代谢。,肝脏代谢,妊娠,3,月起，胎肝开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。,肝外代谢,胎盘和肾上腺。,2024/10/7,24,胎儿药物的排泄,妊娠,11,14,周,开始胎儿肾有排泄作用，慢。存在羊水肠道循环。,通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，在胎儿体内易蓄积。,2024/10/7,25,妊娠期合理用药问题,妊娠早期用药,中期和晚期妊娠用药问题,妊娠期用药原则,2024/10/7,26,妊娠早期用药,受精和着床期,:,“,全”或“无”,在药物的作用下，受损的胚胎往往引起,流产,。,有些药物在体内潴留时间较长，想,怀孕,的妇女在受精前,15-30,天停药，以保证安全,精子,的质量也是一个重要的决定因素，在受精期间，男方服用药物可能影响胚胎的质量。,2024/10/7,27,受孕,3-12,周,:,药物致畸最敏感时期,器官形成期,胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。,一些微小的畸形往往不被发觉，但会影响机体的功能。,有些致畸作用是迟发的，如母亲在怀孕期间服用己烯雌酚，所生下的女孩到青春发育期时可出现,阴道,上皮癌。,生长发育期：怀孕,12,周后至出生前,许多药物可影响胎儿的器官功能,如抗甲状腺药可致,新生儿,甲状腺功能低下,症；,四环素影响骨和牙的发育；,氨基糖苷类可致第,8,对神经损害；,一些可致依赖性的药物引起,新生儿,药物依赖性,强烈的,前列腺,素合成抑制药（如吲哚美辛等）,在妊娠后期可致胎儿动脉导管早闭等。,妊娠中晚期用药,药物对胎儿毒性的判断,药物经胎盘至胚胎或胎儿的量,药物暴露于胎儿的确切时间及长度,母亲、胎儿、胎盘的生理、病理状态,如母亲发热或营养不良，可诱导对药物损害的易感性,母亲胎儿的个体基本遗传结构对药物的敏感性,同时受其它化学药物的影响,相同作用相加或逆向作用减弱,2024/10/7,30,药物对胎儿危害的分类标准,美国,FDA,于,1979,年，根据,动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响,，将药物分为,A,、,B,、,C,、,D,、,X,五类,。,有些药物有两个不同的危险度等级，一个是,常用剂量的等级，另一个是超常剂量等级。,这说明药物的安全是建立在一个允许量的平,台上的。,2024/10/7,31,药物对胎儿危害的分类标准,A,：,在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿,有危险,(,并在中、晚期妊娠中亦无危险的证,据,),，可能对胎儿的伤害极小。,A,类等药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素,B,、,C,等，但是在正常范围剂量的维生素,A,是,A,类药物，而大剂量的维生素,A,，每日剂量,2,万,IU,，即可致畸（胎儿颅面发育异常、先天性心脏病及神经系统畸形），而成为,X,类药物。,2024/10/7,32,B,：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，,但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显,示有副反应，但在早孕妇女的对照组中并,不能肯定其副反应,(,中、晚期无危险证据,),。,B,类药物亦不很多，所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是,B,类药物，洁霉素、林可霉素、红霉素、呋喃妥因也是,B,类药。,甲硝唑对啮齿类动物可以致畸，对于人类，长时,间积累的大量临床资料中证实在早期妊娠时应用,并未增加胎儿的致畸率,C,：在动物的研究中证实对胎儿有副反应,(,致畸,或使胚胎致死或其他,),，但在妇女中无对照,组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。,药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。,C,类药物,较多,，此类药物或者问世时间不够长,或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎,儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确,切的结论。 如氧氟沙星,对,C,类药物的使用要谨慎，如果有可以替代的药,物则选用替代的药，否则在权衡利弊后，向患,者或患者家属说明选用该药的理由。,2024/10/7,34,D,：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕 妇疾病肯定有利。,(,对生命垂危或,疾病,严重 而无法应用较安全的药物或药物无效时可用,),D,类的药物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽,可能不用。如四环素族、氨基糖甙类、抗,肿瘤,药几乎都是,D,类药,镇痛药小剂量使用为,B,类药，大剂量使用则为,D,类药；,镇静催眠药、,抗癫痫药、,利尿剂,中不少属,D,类,阿司匹林在小剂量使用时为,C,类药，但长期大剂,量服用时，则对胎儿不利而成为,D,类药。,X,：动物或人的研究中证实可使胎儿异常，且该 药物应用，危险明显地大于任何有益之处。 该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。,维生素,A,大剂量口服也可致畸，也是,X,类药物，,维生素,A,的衍生物,维甲酸,是一种治疗皮肤疾病,的药物，也是,X,类药物。,在早期妊娠时大量饮酒，摄入大量乙醇可以使,胎儿发育不良或发育畸形。因此，乙醇在,FDA,分,类中饮酒量少属,D,类，量多即归入,X,类。,此外，镇静药中氟西泮、氟硝西泮均属,X,类药物，,抗肿瘤药氨基蝶呤也属,X,类药物。,对动物实验致畸的评估问题,所用的药量均远高于治疗量。,实验动物的数量往往有限。,不同动物对药物的反应不同。,（例如反应停）,动物可发生致畸作用而人类则无。,1,、所产生的畸形不是普通常见的，而是,比较少见的、奇特的,2,、母体服药的时间和胎儿相应器官畸形,的时间应该吻合,3,、胎儿畸形与母体罹患某种疾病之间有,联系的可能性很小，也就是说，胎儿,的畸形不是由母体疾病引起的,4,、文献有同样的资料报告，也就是说，,其他医院或地区也有发现类似的病例,5,、动物实验证实药物与胎儿的畸形有关。,1973,年伊藤士提出确定某个药物有致畸,作用的标准,药物致畸性的评定,39,药物致畸性的评定,经临床实践证明有致畸作用的药物 ：,表,7-1,（,P101,）,乙醇,ACEI,2024/10/7,妊娠期用药原则,有明确诊断和用药指征。,权衡利弊，随时调整剂量和及时停药，小剂量有效的避免用大剂量。,单药有效的避免联合用药。,必须用药时避免使用新药和偏方，有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。,根据孕周大小虑用药，,早孕期间避免使用,C,类、,D,类药物。,若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。,2024/10/7,40,妊娠期常用药物,抗感染药物,强心和抗心律失常药,抗高血压药,抗惊厥药,平喘药,降血糖药,止吐药,肾上腺皮质激素,性激素类药,2024/10/7,41,抗生素,大部分的抗生素属于,A,类或,B,类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。,青霉素族,PenicillinsB,头孢菌素族,CephalosporinsB,红霉素族,ErythromycinB,(,替代青霉素耐药,),呋喃妥,因,NitrofurantoinB,（泌尿道）,2024/10/7,42,链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经,有损害；,氯霉素可导致“灰婴综合征”；,四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；,呋喃妥因可能导致溶血；,磺胺类药物致核黄疸。,以下抗生素须引起足够重视,2024/10/7,43,应用,克霉唑、制霉菌素,未见对胎儿有影响。,灰黄霉素可致连体双胎；,酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。,酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。,抗真菌药,2024/10/7,44,滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。,抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；,氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。,抗寄生虫病药,2024/10/7,45,强心和抗心律失常药,大多数正常剂量的药物对胎儿无致畸作用,近年用地高辛、洋地黄、腺苷等强心药未见致畸的报道；,奎尼丁、普鲁卡因、利多卡因、美西律、普罗帕酮、普萘洛尔、美托洛尔、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫卓等治疗妊娠期心动过速迄今无致畸的报道；,2024/10/7,46,抗高血压药,长期服用降压药可增加胎儿药物接触量，而血压下降太快可导致胎盘灌注减少,硫酸镁是目前产科治疗妊高血症的首选药,心得安可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿低血糖及心动过缓、胎儿低血压,中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为,C,类药，孕期慎用；,2024/10/7,47,硝苯地平及肼屈嗪也属,C,类药物；,卡托普利,可显著降低胎盘灌注量，造成胎 儿宫内缺血、缺氧不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药必要时孕期可慎用。,利尿药禁用,抗惊厥药,常用的水合氯醛，未发现不良作用；,适量应用硫酸镁治疗妊高症；,临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊：,一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用；,另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。,2024/10/7,49,平喘药,氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属,C,类药；,近年应用,拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属,B,类药。,当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。,2024/10/7,50,降血糖药,胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由,60,下降至,3,。,药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属,D,类药；,第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。,胰岛素为,B,类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。,2024/10/7,51,止吐药,早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；,偶尔短期应用危害不大，但要选择用药；,D,类药禁用，,C,类药应慎用，可选用,B,类药,美克洛嗪和塞克利嗪,（动物实验有致畸，但在人类未发现）。,2024/10/7,52,肾上腺皮质激素,孕妇可选用,B,类药泼尼松、泼尼松龙；,地塞米松被列为,C,类。,2024/10/7,53,性激素类药,妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起女婴男性化、男婴女性化。,孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。,习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应用天然的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用。,2024/10/7,54,抗感染药,细菌感染 ,PG,真菌感染 克霉唑、制霉菌素,寄生虫感染 甲硝唑(?)、氯喹,强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全，但易,致胎儿宫内发育迟缓，婴儿低体重。,妊娠期常用药物（小结）,2024/10/7,55,抗惊厥药 ,MgSO,4,平喘药 ,2,受体激动药、氨茶碱,降血糖药 胰岛素,肾上腺皮质激素 泼尼松,性激素类药 保胎用黄体酮（少量、短时）,2024/10/7,56,第七节 哺乳期临床合理用药,必须重视,哺乳期用药,2024/10/7,57,与药物从母乳进入新生儿体内的数量有关的因素,2024/10/7,58,药物在乳液中的含量取决于药物本身的性质，例如分子量大小、解离度，脂溶性等。,乳汁为弱酸性，弱碱性药物在乳汁中解离度高、脂溶性低，故在乳汁中含量高。,2024/10/7,59,甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药物在乳汁中的浓度可达乳母血药浓度的,50%,。,由于新生儿肝脏的代谢能力和肾脏的排泄能力都较差，由哺乳所摄入的药物，可因蓄积而造成中毒。,2024/10/7,60,哺乳期禁用与慎用药物,2024/10/7,61,