药物晶型培训

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,技术研发中心药物晶型培训,药物晶型培训,一、晶体学基础知识,晶体的概念,晶体的特征及共性,晶胞及晶系,二、药物晶型,药物多晶型,药物晶型的表征方法,结晶问题讨论,药物晶型培训,晶体学的意义,1914,年 劳厄发现,晶体的,X,射线衍射,诺贝尔物理学奖,1915,年 威康,劳伦斯,布拉格,用,X,射线分析晶体结构,威廉,亨利,布拉格用,X,射线,分析晶体结构晶胞及晶系,诺贝尔物理学奖,1937,年 汤姆逊和戴维森发现电子在晶体中的,衍射,现象,诺贝尔物理学奖,1946,年 斯坦利制出酶和病素,蛋白质纯结晶,诺思罗普制出酶和病素蛋白质纯结晶萨姆纳发现,酶结晶,诺贝尔化学奖,1991,年 德然纳,液晶,及聚合物,诺贝尔物理学奖,2011,年,舍特曼,准晶,诺贝尔化学奖,药物晶型培训,一、晶体学基础知识,晶体的概念,晶体的特征及共性,晶胞及晶系,药物晶型培训,1,、,晶体的概念,A solid material whose constituent atoms,molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.,即是内部质点（原子、离子或分子）在三维空间呈周期性重复排列的固体,对称性,和,周期性,药物晶型培训,2.,格子及相关概念,格子构造：质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。,a.,结点：空间格子中的点，是晶体结构中的相当点，只具有几何意义,b.,行列：结点在直线上的排列,c.,面网：结点在平面上的分布,d.,平行六面体：空间格子可以划出一个最小重复单元,药物晶型培训,晶体的另一概念：,是具有,格子构造,的固体。,药物晶型培训,3.,固体的分类：,晶体和非晶体（无定形）,准晶体？,以色列科学家丹尼尔,-,舍特曼,Daniel Shechtman,因发现准晶体而获得,2011,年,诺贝尔化学奖,。,药物晶型培训,准晶,1984,年底，,D.Shechtman,等人宣布，他们在急冷凝固的,Al Mn,合金中发现了具有,五重旋转对称,但并无平移周期性的合金像，在晶体学及相关的学术界引起了很大的震动。不久，这种无平移同期性但有位置序的晶体就被称为准晶体。,有关准晶体的组成与结构规律尚未完全阐明，它的发现在理论上已对经典晶体学产生很大冲击，以致国际晶体学联合会最近建议,把晶体定义为衍射图谱呈现明确图案的固体,（,any solid having an essentially discrete diffraction diagram,）来代替原先的微观空间呈现周期性结构的定义。,准晶是一种介于晶体和非晶体之间的固体。准晶具有完全有序的结构，然而又不具有晶体所应有的平移对称性，因而可以具有晶体所不允许的宏观对称性。一种介于晶体和非晶体之间的固体,药物晶型培训,一、晶体学基础知识,晶体的概念,晶体的特征及共性,晶胞及晶系,药物晶型培训,4,、,晶体的特征,1.,规则的几何外形,2.,固定的熔点,3.,各向异性,晶体的性质随着方向的不同而产生差异,药物晶型培训,5.,晶体的共性,1,.,长程有序：晶体内部原子在至少在微米级范围内的规则排列。,玻璃：,短程有序、长程无序,2.,均一性：晶体内部各个部分的宏观性质是相同的。,结晶均一性和统计均一性,非晶体、液体、气体,3.,各向异性：晶体中不同的方向上具有不同的物理性质。,蓝晶石（二硬石）、云母、蛭石,4.,对称性：晶体的理想外形和晶体内部结构都具有特定的对称性。,晶体极重要的性质，是晶体分类的基础,药物晶型培训,5.,晶体的共性,5.,自限性：晶体具有自发地形成封闭几何多面体的特性。,6.,解理性：晶体具有沿某些确定方位的晶面劈裂的性质。,7.,最小内能与稳定性：在相同热力学条件下，晶体与同种物质非晶体固态液态气体相比，其内能最小。,8.,晶体面角守恒定律：同种物质的晶体，其对应晶面间的角度守恒。,药物晶型培训,一、晶体学基础知识,晶体的概念,晶体的特征及共性,晶胞及晶系,药物晶型培训,6.,晶胞及相关概念,晶胞,：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学,-,结构特征的平行六面体单元。,单位晶胞,：其中既能够保持晶体结构的对称性而体积又最小者,晶胞参数,：三组棱长,a,、,b,、,c,及棱间交角,、,、,来表征,药物晶型培训,7.,晶体的对称,晶体是具有,对称性,的。,特点：,a.,格子构造在三维空间周期重复的体现，所有的晶体都具有对称性,b.,晶体的对称是有限的（,晶体对称定律,），晶体的对称受格子构造规律的限制,c.,晶体的对称不仅具有几何意义，也包含更丰富的意义，如光学、力学、电学等,药物晶型培训,7.,晶体的对称,对称要素和对称操作,a.,对称面,(P),b.,对称轴,(L,n,),L,1,L,2,L,3,L,4,L,6,晶体对称定律：,晶体中不可能出现五次或者高于六次的对称轴,晶体的对称和分子对称的,差别,？,c.,对称中心（,C,）,d.,旋转反伸轴：旋转,+,反伸,e.,旋转反映轴：旋转,+,反映,药物晶型培训,7.,晶体的对称,对称型：结晶多面体中，全部对称要素的组合，也成点群。,“群论”,药物晶型培训,8.,晶系及相关概念,晶胞,：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学,-,结构特征的平行六面体单元。,单位晶胞,：其中既能够保持晶体结构的对称性而体积又最小者,晶胞参数,：三组棱长,a,、,b,、,c,及棱间交角,、,、,来表征,共有七大晶系,药物晶型培训,七大晶系特征,晶系,棱长,棱角,晶胞参数个数,三斜,abc,6,个晶胞参数,a,b,c,和,单斜,abc,=90,90,4,个晶胞参数,a,b,c,和,正交,abc,=90,3,个晶胞参数,a,b,和,c,三方,a=b=c,=90,2,个晶胞参数,a,和,四方,a=bc,=90,2,个晶胞参数,a,和,c,六方,a=bc,=90,=120,2,个晶胞参数,a,和,c,立方（等轴）,a=b=c,=90,1,个晶胞参数,a,药物晶型培训,二、药物晶型,药物多晶型,药物晶型的表征方法,结晶问题讨论,药物晶型培训,1.,药物多晶型,Polymorphism(,多晶型现象,),The ability of a solid material to exist in more than one form or crystal structure.,Polymorphs(,多晶型,),1.Solid phase,2.Same chemical composition,3.Differnet molecular arrangements,药物晶型培训,生活中的多晶型现象,金刚石和石墨,问题：同一种物质含有不同个数的结晶水，如二水合物与三水合物，他们是多晶型吗？,药物晶型培训,药物晶型培训,晶型研究的重要性,1.,物理和化学稳定性（,Stability,）,2.,溶解性、溶出率和生物利用度（,Bioavailability,）,3.,工艺可开发性（,Processability,）,FDA,指南,“,Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties,including melting point,chemical reactivity,apparent solubility,dissolution rate,optical and mechanical properties,vapor pressure,and density.Thus,polymorphism can affect the quality,safety,and efficacy of the drug product.”,药物晶型培训,申请专利保护的重要性,Innovative Drug Companies:,a way to extend the life of its intellectual property right,Generic Drug Companies:,a way to enter the game early,Prepare to enter generic market without undue delay,Enjoy independently protectable IP right,药物晶型培训,二、药物晶型,药物多晶型,药物晶型的表征方法,结晶问题讨论,药物晶型培训,常用固态表征方法,Spectroscopy,ssNMR,IR,Raman,Terahertz,Microscopy,SEM,Optical,AFM,Scattering,X-ray,Laser,Thermal analysis,DSC,TGA,DMA,DEA,Physio-Mechanical analysis,Bulk density,Solubility,Surface area,Computer Modeling,Quantum,DFT,MD/MC,药物晶型培训,ssNMR,（固态核磁）,能做什么？,定性,：,API,和制剂中,API,的晶型（含无定型）、构想、溶剂化、水合、成盐歧化、稳定性,定量,：量化定性问题。如：多晶型混合物的定量,分子间相互作用,：如无定型药物的分子水平分散,药物晶型培训,具体应用：,原料药固态存在形式定性分析指纹谱比对,原料药溶剂合物和残留溶剂的区别,多固态共存体系的定量分析,药物无定型分散体系分子水平分散的确认,药物,共晶,的确认,共晶：,由常温下是固态的两种或两种以上的分子组成的分子晶体。,药物晶型培训,1.,什么核种的谱：,13,C,19,F,15,N,31,P,2.,化学位移：每个峰代表一种原子核所处化学环境,3.,多维谱：相关代表原子核间有关系,药物晶型培训,ssNMR,应用举例：,定性：如何区别是残留溶剂还是溶剂化合物？,1.,自由的残留溶剂和进入晶格的溶剂化学位移有差异,2.,自由的残留溶剂和进入晶格的溶剂运动状态有差异,3.,溶剂化合物和非溶剂化合物结构有差异,药物晶型培训,ssNMR,应用举例：,定量：标准曲线法,药物晶型培训,ssNMR,总结：,1.ssNMR,方法复杂，但在某些问题上具有不可替代的作用。,2.,定性和定量研究，,API,和其它相互作用的研究,3.,定性实验要简化图谱，一般使用边带压制技术,4.,定量实验必须满足定量条件,5.,高分辨率二维相关技术结合弛豫时间测量，是研究药物分散、共晶、溶剂合物的有力手段,药物晶型培训,X-ray,实验原理,Braggs law:n=2dsin,药物晶型培训,粉晶衍射,横坐标：,2,纵坐标：衍射强度，以最强峰为,100,，面网间距,d,或者面网,单晶衍射,四圆单晶衍射仪：一束单色,X,射线照射晶体，计算机控制，调节晶体的取向，使某一面网达到满足布拉格方程产生衍射的位置，用计数器驻点记录衍射方向和强度。可以得到晶胞参数，确定空间群，求解原子坐标，计算键长键角等数据。,药物晶型培训,择优取向的问题：,晶习（结晶习惯）,避免针状和片状晶体,药物晶型培训,二、药物晶型,药物多晶型,药物晶型的表征方法,结晶问题讨论,药物晶型培训,1.,晶体形成的方式,a.,由液相变成固相,:,从熔体中结晶：金属冷却到熔点以下结晶成金属晶体；,从溶液中结晶：降低温度；溶剂蒸发；化学反应生成不容物,b.,由气相变成固相,:,雪花,c.,由固相再结晶成固相,:,晶型转变：高温石英,573,o,C,低温石英,固溶体分解,药物晶型培训,2.,晶核的形成和晶体生长,a,介质达到过饱和、过冷阶段,b,成核阶段,c,生长阶段：层生长理论和螺旋生长理论,药物晶型培训,A 3-5,种正溶剂和,3-5,种反