胃癌分子分型研究进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,胃癌分子分型研究进展,Comprehensive molecular characterization,of gastric adenocarcinoma,2014级 马宇腾 春季读书报告,1923,年德国病理学家,Borrmann,提出一种胃癌大体形态分型方法,称为,Borrmann,分型。,主要根据癌瘤在黏膜面的形态特征和在胃壁内的浸润方式进行分类：,I,型,(,结节型,),II,型,(,溃疡局限型,),III,型,(,浸润溃疡型,),IV,型,(,弥漫浸润型,),胃癌胃壁呈广泛增厚变硬,又称革囊胃。,1965,年,Lauren,根据胃癌的组织结构和生物学行为,将胃癌分为肠型和弥漫型,后来称为,Lauren,分型,2,。,1990,年,WHO,对胃癌组织分型进行修改,新的标准将胃癌分为上皮性肿瘤和类癌两类,上皮性肿瘤包括腺癌,(,乳头状腺癌、管状腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌,),、鳞腺癌、未分化癌和不能分类癌。,然而这些分型系统临床意义小,均不能对临床个体化治疗提供有效治疗 靶点,这使我们迫切的需要寻找一种新的分子分型方法,为胃癌个体化治疗靶向药物的筛选提供依据。,最新的研究对,295,例胃癌进行综合性分子分析，提出了一种新的胃癌分子分型，将其分为四个亚型：,EBV,感染型；微卫星不稳定（,MSI,）型；基因组稳定（,GS,）型；染色体不稳定（,CIN,）型。该研究于,2014,年,7,月,23,日在,nature,在线发表，新发现的胃癌分子分型有助于胃癌个体化治疗靶向药物的筛选。,mRNA,、,miRNA,、外显子和 全基因组序列,EBV,病毒阳性型,(约占,9%,，胃底和胃体，男性,),三、,JAK2,、,CD274,和,PDCD1LG2,扩增,多发生于,EBV,型,JAK2,潜在治疗靶点；,CD274,编码,免疫抑制蛋白,PD-L1,；,PDCD1LG2,编码免疫抑制蛋白,PD-L2,CD274,扩增与,EBV,阳 性淋巴样肿瘤中有,PD-L1,高表达相一致,研究结果提示,PD-L1/2,拮抗剂和,JAK2,抑制剂可能 对,EBV,型治疗有益,一、,EBV,型中多有,PIK3CA,突变：,EBV,型,80%,，突变位点非常弥散,二、,EBV,型,ARID1A(55%),和,BCOR(23%),突变,缺乏多见 于,CIN,型的,TP53,突变,-,-ARID1A,和,BCOR,频发突变提示其编码蛋白拮抗剂均可能成为此型患者的新靶向治疗药物。,MSI,型,（约占,22%,好发于胃窦或幽门,多见于胃底和胃体，女性,56%,初诊年龄偏高,(,中位年龄,72,岁,),),MSI,型缺乏靶向基因扩增,但具有高频,DNA,突变率,未来的研究重点筛选出可靶向抑制肿瘤的特征性基因突变,探索相应靶向治疗策略,MSI,型中多有,DNA,超甲基化和高突变率,1、,MSI,相关胃型特征性,MLH1,启动子的超甲基化可导致,DNA,错配修复蛋白,MLH1,沉默表达。,2、由于,DNA,修复机制异常而导致,DNA,高突变率,包括多种能激活致癌信号蛋白的基因突变,如,PIK3CA,、,ERBB3,、,ERBB2,和,EGFR,突变,-,-MSI,型结直肠癌中发现了,BRAF V600E,基 因突变,并进一步研发出了相应的靶向药物,但在,MSI,型胃癌中并未发现该突变,3,、,HotNet,分析,MSI,型的基因突变：显示在,I,类组织相容性复合物基因中有相同的改变,包括,B2M,和,HLA-B,突变。,-,这类突变可通过减少抗原呈递而导致肿瘤免疫逃逸。,GS,型 多有,CDH1,突变,(37%),、,RHOA,突变或,RHO,家族,GTP,酶活化蛋白基因融合现象,(CLDN18-ARHGAP,融合,),GS,型,(约占,20%,初诊年龄偏低,(,中位年龄,59,岁,),多属,Lauren,分型中的弥漫型,73%),CLDN18-ARHGAP,融合与,RHOA,突变不会同时出 现,其在,GS,型中发生率共占,62%,。以上研究结果开启了全新的研究视角,有望为致死性较高的胃癌亚型带来新的治疗选择,一、,RHOA,突变是,GS,型的特征性突变,RHOA,的改变会导致肿瘤呈分散性生长并使细胞缺乏黏 附性,这些均是弥漫型胃癌的标志。,1,例发生 了密码子,17,突变,5,例样本发生了,RHOA Y42,突变,二、对频发性结构基因改变的分析进一步显示了,GS,型中,RHO,通路的重要性,这些改变包括：,2,例发生于染色体间的,CLDN18,和,ARHGAP26(GRAF),易位,9,例,CLDN18-ARHGAP26,融合,2,例,CLDN18-ARHGAP6(,编码同源,GAP),融合现象,-,（属意融合）,-,潜在影响,ARHGAP,对,RHOA,通路的调节作用。同时,该融 合现象也影响了,CLDN18,介导的细胞黏附作用,CIN,型,(约占,50%,多发生于胃食管交界处和贲门,65%,多属,Lauren,分型中的肠型,),CIN,型多为染色体异倍体，几乎所有,RTKs,都有基因扩增,其中许多已能被现有的或研发中的药物所阻断,该型常伴有,EGFR,磷酸化水平升高,且抗血管生成作用明显,VEGFR2,抗体,ramucirumab,对此型胃癌可显示抗肿瘤作用,其疗效可能与,VEGFA,基因扩增有关,细胞周期调节基因,(CCNE1,、,CCND1,和,CDK6),频发扩增提示其可能成为抑制周期素依赖激酶的潜在治疗靶点,谢谢！,