资源描述
Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,新药,(xn yo),药代动力学研究,北京大学,(bi jn d xu),医学部 基础医学院 药理系,楼 雅 卿,第一页，共四十八页。,新药,(xn yo),药代动力学研究,药理学,(Pharmacology),药效学,(Pharmacodynamics)(,药理作用、作用机制和毒、副作用,),药代动力学,(Pharmacokinetics),(,药物,(yow),吸收、分布、代谢和排泄,ADME).,第二页，共四十八页。,新药,(xn yo),药代动力学研究,非血管途径给药,-,吸收过程,|,血管给药,-,进入血液循环,-,分布和消除,|(,代谢,(dixi),排泄,),进入药物作用部位及其他组织,|,临床药理效应或毒性反应,第三页，共四十八页。,新药研究,(ynji),、开发及上市的药代动力学研究,(ynji),1.,非临床,(,动物,),的药代研究,:,*,先导,(xindo),化合物药代研究,.(,筛选,),*入选化合物的药代研究,.,2,.,临床药代动力学研究,*,I,期临床药代动力学研究,.(,以正常受试者 为试验对象,),*II,、,III,及,IV,临床药代动力学研究,(,包括特殊 人群、病人为试验对象,),第四页，共四十八页。,新药,(xn yo),药代动力学研究,1.,化学药物临床前药代动力学研究技术指导 原则,(,试行,).,2.,速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导原则,(,试行,).,3.,新生物制品临床前药代动力学技术指导原则,(,试行,).,4.,化学药物临床药代动力学研究技术指导原则,(,试行,).,5.,化学药物制剂人体,(rnt),生物利用度和生物等效性研究技术指导原则,(,试行,).,6.,新生物制品临床药代动力学研究指导原则,(,试行,).,第五页，共四十八页。,新药早期,(,先导,(xindo),化物,),研究,:,1.,有效性：选择作用。,2.,安全性,:*,肝毒性。,*,三致试验。,*,Q-Tc,不利影响,-,心脏毒性。,3.,药代研究,:,*,吸收试验,-,Coca-2,细胞,(xbo),通透性试验或整体动物试验。,*,P-,糖蛋白转运,-,药物吸收、分布和排泄相关。,*药物代谢,:,第六页，共四十八页。,新药,(xn yo),早期药代研究,1,.,采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研究药物代谢途径,(tjng),和药酶,.,2.P450,酶系统及及亚型分析,.,3.,整体动物试验,.,4.,计算机模拟代谢物分析,.,第七页，共四十八页。,临床前（动物,(dngw),）药代动力学研究,目的：,探讨新药在动物体内的规律和特点。,2为新药研制和开发前景,(qinjng),提供信息。,3为临床试验设计提供依据。,第八页，共四十八页。,进行,(jnxng),临床前药代动力学的基本要求,1.,试验目的明确,.,2.,分析方法可靠,.,3.,试验设计合理,.,4.,试验数据科学、全面、能满足新药,(xn yo),评价要求,.,5.,实事求是总结分析试验结果,作出客观 的评价,.,第九页，共四十八页。,建立分析方法。,血药浓度经时变化,:*,单剂量给药试验。,*,多剂量给药试验等。,药物吸收,。,蛋白结合率,:,求结合型,/,非结合型药物比值,(bzh),。,组织分布。,排泄试验,:,药物从尿、粪便和胆汁排泄。,研究,(ynji),内容,:,第十页，共四十八页。,7.,药物生物转化（代谢）,:,*,代谢部位。,*,代谢方式,(,途径,),。,*,药物代谢酶。,*,代谢产物。,8.,细胞色素,P450,酶,(,CYP),抑制和诱导作用,(zuyng),。,9.,可能发生的药物相互作用。,研究,(ynji),内容,:,第十一页，共四十八页。,药品注册,(zhc),中临床前药代研究的技术要求,:,常用,(chn yn),的药物含量分析方法,1.色谱法:,1)高压液相色谱法(,HPLC),HPLC-UV HPLC-F,HPLC-ECD HPLC-MS,n,(LC-MS,n,),2),气相色谱法(,GC),GC-FID GC-NPD,GC-ECD GC-MS,第十二页，共四十八页。,2,.,免疫法:放射免疫法(,RIA),酶免疫法(,EMIT,ELISA,等),萤光免疫法(,FIA),萤光偏振,(pin zhn),免疫法(,FPIA),3.,生物测定法:*微生物测定法,*靶酶或靶细胞测定法,4,.,放射性同位素示踪法:,3,H-,14,C-,125,I-,131,I-,5.,稳定同位素示踪法:,2,H-,13,C-,15,N-,18,O-,等。,常用的药物,(yow),含量分析方法,第十三页，共四十八页。,分析,(fnx),方法学研究的考察,1,.,特异性,:,证明测定的物质为原形药物或其活性代谢,能排 除内源性及其他外源性物质的干扰。,2.,灵敏度,:,用最低检测浓度,(,LLOQ),表示。通常,(tngchng),为标准曲线的最小浓度,要求能测出,3-5,个消除,t1/2,或,C,max,的,1/10,或,1/20,的血药浓度。,3,.,标准曲线制备,:,至少包括,5,个药物浓度点,应能覆盖生物样品的浓度范围,不得外推。提供标准曲线性方程式和相关系数,(,r 0.99),。,测定不同生物样品时应提供不同生物样品的药物标淮曲线。,第十四页，共四十八页。,4,.,精确度,:,方法回收率表示。选择高、中、低三个浓度。回收率在,80-120%,范围内。,5,.,精密度,:,用相对标准误差,(,RSD),表示。选择高、中、低三个浓度,求日内和日间,(rjin),精密度,应,最大耐受量(,MTD)。,2.,给药途径应与药效学、毒理学及以后临床给药途径一致。,第十九页，共四十八页。,1.,采样点应能反映药物吸收、平衡,/,分布和消除三个时相的动力学规律。,2.,吸收相至少,2,个采血点,.,3.,平衡相至少,3,个点,.,4.,消除相为,4-6,个点,.,应能反映35个消除半衰 期或1/10或1/20的,C,max,。,5.,求得一条,(y tio),完整的药 时曲线。,第二十页，共四十八页。,图,1.,大耳白家兔单次静脉注射三种剂量,(jling),（,10mgkg-1,，,20mgkg-1,，,30mgkg-1,）,A1998,脂肪乳后平均药,-,时曲线比较。,第二十一页，共四十八页。,药代参数,(cnsh),的估算,*,国内多选用,3,P97,软件或其他公认的药代动力学程序软件来估算药代动力学参数。,*,可采用房室模型或非房室模型程序。,*,主要药代动力学参数有：,血管给药,:,提供,(tgng),t,1/2,Vd,CL,和,AUC,等参数。,血管外给药,:,除上述参数外,尚应提供,MRT,C,max,T,max,和,F,值。,第二十二页，共四十八页。,家兔静注三种,(sn zhn),剂量,A1998,后的药代动力学参数(,n=5),参数,(cnsh),10 20 30(,mg),T,1/2,(h)0.360.06 2.670.58 2.362.87,V(c)(L/kg)4.400.57 6.111.36 5.392.40,AUC(ugml/h)1.130.24 4.460.96 6.141.19,CL(mgml.h,-1,)11.02.56 5.170.82 5.582.79,第二十三页，共四十八页。,提供,(tgng),资料,1,.,各组,(,各个,),的药,-,时数据和曲线图及其平均值,.,2.,各组,(,各个,),的药代参数及其平均值,.,3.,试验结果分析,(fnx),和讨论,:,*,吸收的规律和特点,.,*,血药浓度和剂量相关性,.,*,药物消除动力学的特点,.,*,药物体内分布特点,.,第二十四页，共四十八页。,多次给药试验,(shyn),药品在临床需长期给药及呈蓄积倾向时,应进行多次给药试验,(shyn),.,1.,选用一种有效剂量,.,2.,确定给药间隔时间和给药次数,.,3.,测定,3,次,Cmin,求稳态药,-,时数据和曲线,.,4.,求算,t1/2,AUCss,Cmin,Cav,和,DF,值等,.,5.,比较单、多次给药试验结果,:,药代规律的差别和蓄积性,.,第二十五页，共四十八页。,单剂量,(jling),和多剂量,(jling),口服加替沙星的药代参数,药代参数,(cnsh),单剂量 多剂量,(10d),_,Cmax(mg.L,-1,)3.39,0.56 3.51,0.93,Cmin(mg.L,-1,)0.23,0.10 0.29,0.16,Tmax(h)0.9,0.29 1.15,0.41,AUC(mg.h.L,-1,)20.26,4.24*26.16,4.53,t1/2(h)7.25,1.50 7.69,0.81,Vd(L)102.27,32.12 97.24,19.23,CL(L.h,-1,)19.14,4.24*16.72,2.93,_,第二十六页，共四十八页。,血管外给药的药物吸收,(xshu),试验,1.,体外,Coca-2,细胞模型试验,.,2.,在体肠道试验,.,3.,整体生物利用度试验,:,*,绝对,(judu),生物利用度试验,.,*,相对生物利用度试验,.,第二十七页，共四十八页。,药物的组织,(zzh),分布,目的：探讨药物在组织分布,(fnb),规律,亲和力及与药效和毒性的相关性。,通常选用大鼠或小鼠。,一种有效剂量。,13种组织,根据药品特点相应增加。(肺,脾,肝,心,肾,脑,肌,平滑肌,脂肪,(zhfng),生殖器,骨髓等),至少三个采样时间点,反映其动力学规律。,第二十八页，共四十八页。,组织,(zzh),分布,5.,除提供试验数据外,应分析组织/血中药物浓度的比值,(bzh),。,6.,特别注意药物浓度高、蓄积时间长及在靶器官的组织分布,.,7.,采用同位素示踪法时,尽可能提供给药后不同时相的整体放射自显影图像,.,第二十九页，共四十八页。,药物的血浆蛋白,(dnbi),结合率试验,采用透析法,超滤法等。,高,中,低三种药物浓度,应接近体内浓度。,两种动物,(dngw),和人血浆。,A1998,的蛋白,(dnbi),结合率,浓度,(,ug/ml),大鼠,人,6 66.049.8 97.541.78,8 75.832.8 93.158.32,10 77.943.73 97.931.94,第三十页，共四十八页。,药物,(yow),排泄试验,目的：探讨药物排泄,(pixi),途径,排泄总量,排泄高峰,排泄终点的规律和特点。,大鼠,一种有效剂量,内容:粪便,尿和胆汁排泄试验,主要排泄途径、排泄速率和排泄量,(,至药物排泄结束为止,),。,注意原形药排泄累积总量占剂量的百分比,物料平衡问题,(wnt),。,是否存在肝肠循环,胃肠循环等现象。,第三十一页，共四十八页。,药物,(yow),生物转化(代谢),如原形药在体内生成大量具有药理,(yol),活性代谢物,并其排泄总量,6只),大鼠等。,3.,药物制剂:受试制剂-研究的制剂。,4.,参比制剂-巳批准上市的主导药物剂型。,5.,试验设计:通常采用两制剂双周期交叉试验(二种制剂)或33拉丁方试验设计(三种制剂)。,第三十八页，共四十八页。,剂量,:,一般应用有效剂量,.,不同剂型,(,制剂,)和研究,(ynji),目的,试验内容要求不同,:,*普通制剂,:,单剂量给药交叉试验。,*特殊剂型,缓,控释制剂,:,单剂量或多剂量给药交叉试 验。,第1周期,第2周期,A,组,test,reference,B,组,reference,test,其间清洗期约1-2周,第三十九
展开阅读全文