移植后vod

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,造血干细胞移植后肝静脉闭塞病的诊断和治疗,1,肝静脉闭塞病,(VOD),是造血干细胞移植,(HSCT),后出现的一种严重临床综合征，异基因移植发病率,20%,。严重时可出现多器官功能衰竭，死亡率,50,-70,，为移植后前,2,个月的主要死亡原因之一,2,治疗,危险因素及发病机制,临床表现及诊断,内 容,预后,病例,3,危险因素,移植前因素,肝功能损伤：如活动性肝炎、过度酒精摄人、低蛋白血症、腹部放疗史,可疑遗传性蛋白,C,、蛋白,S,低水平，谷胱甘肽,S,转移酶,(GST),基因的多态性和血清巨细胞病毒,(CMV)(+),等,移植相关因素,二次移植,大剂量放化疗的预处理：,BU,、,TBI,无关供者或,HLA,不完全相合的异基因移植,是否应用氨甲碟呤,(MTX),预防侈植物抗宿主病,(GVHD),4,发病机制,肝内皮细胞和肝细胞损害,放化疗和细胞因子,多种凝血因子激活并沉积于受累小静脉和肝窦状隙的血管内皮，造成高凝状态,肝静脉阻塞，血管扩张，肝血窦纤维变性，血流减少，充血和局部缺血,一系列临床表现,5,典型临床表现,不能解释的体重增加,黄疸,肝区肿痛,腹水,严重可出现肝肾综合征、肝性脑病、,MOSF,6,诊断依据,肝血流反向流动,肝嵌合压增高,纤溶酶原抑制物,-1,升高,确诊依靠肝活检,7,临床诊断标准,西雅图标准,HSCT,后,20d,内有以下情况的其中,2,条可确诊：,(1),胆红素大,于,34.2pmol,L,；,(2),肝肿大，右上腹疼痛；,(3),腹水,(,),，不明原因的体重增加大于,2,巴马的摩标准指,移植后胆红素,34.2 pmol,L,，且至少有以下,3,条中的,2,条：,(1),肝肿大,(,伴疼痛,),；,(2),腹水；,(3),体重增加超过原有的,5,Br J Haematol.,2013 Nov;163(4):444-57. doi: 10.1111/bjh.12558. Epub 2013 Sep 17.,敏感性为,9l,，特异性为,56,需与药物性肝损害、急性,GVHD,等并发症相鉴别,8,实验室辅助检查,组织活检和肝静脉压的测定,影像学检测：超声、,CT,、,MRI,血液检查,9,组织活检和肝静脉压的测定,典型病理改变,：早期肝腺泡中央小叶肝细胞苍白坏死，肝小静脉管腔向心性狭窄，内膜下有破碎红细胞和纤维物质沉积；晚期为肝小静脉纤维阻塞，肝静脉窦血流受阻，相关肝束萎缩,肝静脉压力梯度,(HVPG),：大于,10 mmHg,时诊断,VOD,有,91,的特异性,为,VOD,诊断的金标准,，但均为侵袭性，特别是肝活检如血小板减少时易引起严重出血，且敏感性不高，难以重复进行,10,影像学检查,彩色多普勒超声,可发现肝脾肿大、胆囊壁增厚、门静脉逆流、腹水,特异性高，但敏感性不足,CT,和,MRI,可发现肝脾肿大、腹水、门静脉周围水肿、肝脏不规则增强、肝静脉狭窄、胆囊壁增厚等,是评价肝脏形态学改变和动态观察病程演进的有效手段，但诊断标准有待进一步探索,11,血液学检查,固有抗凝因子的改变：,蛋白,C,和抗凝血酶,III,水平降低,纤溶系统参数改变：,纤溶酶原激活物抑制剂,-1,（,PAI-1,）升高是评估,VOD,严重程度的独立指标。纤维蛋白原和,D-,二聚体可升高,细胞因子：,血浆中,TNF-,和,IL-1,等炎症细胞因子水平可明显增高，但对该病诊断的特异性不高。,其他：,透明质酸,(HA),、血栓调节蛋白（,TM,）、转化生长因子,（,TGF,）、血管内皮生长因子（,VEGF,）升高,12,VOD,治疗,VOD,支持治疗为主,轻、中度,重度（,25-30%,）,可自行缓解，不产生门脉高压和食道静脉曲张,常产生急性肝衰竭、凝血病、肝肾综合征、肝昏迷、,MOSF,生存率,91%,和,77%,1,、,tPA,和肝素有效率,24%,2,、去纤苷有效率,42%,13,去纤苷,是一种多聚脱氧核苷酸,与血管内皮组织中腺苷受体,A1,和,A2,特异结合，能对内皮细胞的损伤进行调节和应答,能提高前列腺环素,(PGI-2),、前列腺素和血栓调节蛋白水平，增加组织因子抑制物,(TFPI),和,tPA,功能，减少凝血酶的产生和循环中,PAI-1,活性，促进纤溶蛋白的溶解,具有抗血栓形成、抗局部缺血、抗炎和溶栓的特性。,推荐静脉用药,5-60mg/,（,kg.d,），,6,小时,1,次，平均使用,15,天，有效率,42%,14,重组人,t-PA,与肝素,r-tPA 10mg/d,2d,与肝素持续静脉滴注,反应率,29%,，,100d,生存率,24%,危及生命的出血发生率达,20%30%,甲级强的松龙,0.5mg/kg bid,，,14dose,，,58%,反应率,500 mg/m2 q12h,6dose,，,66%,反应率,需注意重症感染,尚需前瞻性随机对照研究以明确疗效,N-,乙酰半胱氨酸（,NAC),150mg/kg iv,，序贯,50,150 mg/kg/d for 12,31 d,可与去纤苷合用,15,其他治疗,对症治疗,：维持液体平衡，限制钠的摄入，可给予利尿剂治疗，需要时腹腔穿刺排液治疗；肝肿大疼痛明显时，可适当予镇静止痛剂；,经颈静脉肝内支架门体分流（,TIPS,）,：可有助于增加肝脏的灌注，防止肝细胞进一步坏死，改善腹部症状，但不改善肝外并发症和总体生存率,肝移植,16,预后,重度,VOD,在移植后,100d,死亡率,98%,多器官功能衰竭是,VOD,死亡的主要特征,17,病例,1,女，,14,岁，,CML,，给予行无关供者移植（男供女），患者,+13,天造血重建,+14,天出现腹部不适伴恶心、呕吐，查体肝不大，无叩痛，肝功无异常，对症治疗好转,+17,天症状加重，肝区叩痛阳性，彩超提示胆囊壁水肿、脾大、腹腔积液，肝脏不大。查胆红素正常，,+18,天腹部,CT,提示肝脏密度、大小未见异常，胆囊炎、胆囊壁水肿、脾大、盆腔积液,18,+21,天恶心、呕吐、腹痛加重，直胆,19.0umol/L,，间胆,10.2 umol/L,，复查彩超提示仍有胆囊壁水肿及腹腔积液，,+22,天增强,CT,见肝脏体积增大，肝实质密度呈地图样密度不均，门脉期地图样强化不均，肝静脉变细，肝左静脉未见显影，肝中静脉条形低密度充盈缺损。门静脉及其分支周围见条形低密度影，胆囊壁水肿，考虑肝静脉闭塞病,19,给予去纤苷酸治疗,5,天，同时应用甲级强的松龙，患者症状明显好转，,+26,天复查全腹增强,CT,：肝脾增大，与,2013-11-12,前片比较，胆囊壁水肿、肝内淋巴淤滞及肝实质密度改变均有所好转。,20,病例,2,男，,28,岁，,ph,阳性,ALL,，行父供子移植，移植前化疗过程中有转氨酶升高病史。,+12,天造血重建。,+18,天出现巨细胞病毒血症、发热。,+26,天右下腹压痛、反跳痛阳性，美罗培南第,2,天腹痛症状好转，仍每晚发热,38.3,+28,天,AST 73 U/L,，,ALT58,，直胆,10 umol/l,，白蛋白,28.9g,。,+30,天腹泻，,24,小时约,1500ml,，体重增加,5.8%,。总胆,41umol/l,，直胆,23umol/l,，,ALB 23.5g/l,。,BUN 10mmol/l,，,CRE 145umol/l,肝胆胰增强,CT,：,1,、肝组织密度不均匀，门脉期及平衡期呈地图样强化不均匀，肝静脉显示不清，考虑肝淤血，,VOD,可能，,2,、门脉周围轨道样低密度影，考虑肝内淋巴淤滞，,3,、腹腔积液。门静脉超声：肝被膜光滑、完整，实质内呈细密点状回声，管道系统不清晰，浅部回声增强，深部回声衰减,21,应用肝素、低分子右旋糖酐、前列地尔、去纤苷（因无药仅应用,2,次），同时支持对症,迅速出现肝功能衰竭、肝肾综合征、腹腔感染、肝性脑病。死亡,22,