代磺脲类药物的卓越降糖效果

Hier klicken, um Master-Textformat zu bearbeiten.,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,*,Hier klicken, um Master-Titelformat zu bearbeiten.,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master title style,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,江苏省人民医院内分泌科,金陵糖尿病教育中心,关爱健康,拥抱生命,三代磺脲类药物的卓越降糖效果,细胞膜,去极化,Ca,2+,K,ATP,+,Ca,2+,65,kDa,（,亚莫利,）,ATP,结合位点,Kir 6.2,SUR1,140 kDa (,传统磺脲类,),亚莫利,生理性,促胰岛素分泌,Kramer W, et al. Biochim Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90,与其它,磺脲类,药物不同，,亚莫利,与磺脲类受,体,的,65,kDa,亚单位相结合,不同的与磺脲类受体的结合位点,亚莫利,生理性促胰岛素分泌,(mol/L),血糖浓度,(mmol/L),胰岛素,分泌,量,*,(,U/islet/45min),0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,亚莫利,血药浓度,*,分离,的人胰岛,亚莫利,的,生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平,Del Guerra,et al,.,Acta Diabetol,2000;37(3):139-41,亚莫利明显降低患者的,HbA,1c,按,BMI,分类的所有患者,HbA,1c,均获得明显降低,30kg/m,2,HbA,1c,变化中位值(%),*,*,*,*,P=0.045，,与基线相比,Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice,2003;61:13-9,同样降糖作用，更低胰岛素分泌,Draeger KE et al. Long-Term Treatment of Type 2 Diabetic Patients with New Oral Antidiabetic Agent Glimepiride,(Amaryl,): A Double Blind Comparison wih Glibenclamide. Horm Metab Res 1996;28: 419-25,12,个,月后胰岛素水平的变化,随机双盲的对照研究,14.2%,亚莫利,(,n = 455,）,格列本脲,(n = 45,1）,3,6,9,12,15,所节约的胰岛素储备,8.3%,达到相同的降糖作用所需的胰岛素,水平,41%,亚莫利,可以,节省,胰岛素,各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较,给予非糖尿病狗90 ,g/kg,格列本脲1800,g/kg,格列齐特180,g/kg,格列吡嗪90,g/kg,格列美脲,36小时内监测血糖和胰岛素水平,Diabetes Res. Clin. Pract. 28 (1995): S115-S137,亚莫利,提高胰岛素敏感性的作用更强,药物,平均血浆胰岛素,的增加（,PI,）,（,uU/ml,）,平均血浆血糖,的下降（,BG,）,（）,PI/BG,比值,格列美脲,0.55,1.39,20.38,1.46,0.03,格列齐特,1.10,0.98,16.78,1.16,0.07,格列吡嗪,1.39,0.74,12.98,2.21,0.11,格列本脲,3.02,0.56,19.03,0.96,0.16,上述各种磺脲类药物中，亚莫利,的,PI/BG,比值最低。,表明：亚莫利,降低血糖所需的胰岛素量最少，即其胰外作用最强。,Mller G, et al. Diab Res. and Clin. Pract. 1995;28:S115-37,G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137,亚莫利,的胰外作用改善胰岛素抵抗,一组,KK-Ay,小鼠,(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予：,0.5,mg/kg/d,格列美脲(,n=8),1.25mg/kg/d,格列本脲(,n=9),20 mg/kg/d,格列齐特(,n=9),口服8周,测定血糖、血浆胰岛素、糖化血红蛋白,格列美脲对胰岛素抵抗模型作用的研究,G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137,亚莫利,对,KK-Ay,小鼠血糖水平的影响,开始治疗后的周数,血糖 (,mg/dl),0,1,2,3,4,5,6,7,8,格列美脲 (0.5,mg/kg/day),格列齐特 (20,mg/kg/day),对照组,格列本脲 (1.25,mg/kg/day),500,400,300,200,*,(* p0.01),100,40%,G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137,亚莫利,对,KK-Ay,小鼠,A1,C,水平的影响,A1C,0,1,2,3,4,5,6,7,8,开始治疗后的周数,对照,格列本脲 (1.25,mg/kg/day),8,6,4,2,格列美脲 (0.5,mg/kg/day),格列齐特 (20,mg/kg/day),*,(* p0.05),33%,G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137,亚莫利,对,KK-Ay,小鼠胰岛素水平的影响,血浆胰岛素 (,U/ml),0,1,2,3,4,5,6,7,8,150,125,100,75,50,25,开始治疗后的周数,对照,格列本脲 (1.25,mg/kg/day),格列美脲 (0.5,mg/kg/day),格列齐特 (20,mg/kg/day),*,(* p0.01),磺脲类药物,50%,亚莫利,改善胰岛素抵抗的临床研究,入选对象：,172,例接受传统磺脲（格列本脲或格列奇特）治疗，但血糖控制差,(A1C,7%),的2 型糖尿病患者,研究设计：,一组,52,例继续接受,格列本脲或格列奇特,治疗,一组,120,例改为亚莫利,（格列美脲）治疗,治疗期限,:,6,个月,Inukai K,et al. Diabetes Research and clinical practice,2005;68:250-7,亚莫利,改善胰岛素抵抗指标,亚莫利治疗前,HOMA-IR,亚莫利治疗后,HOMA-IR,P,值,BMI(kg/m,2,),25(n=69),2.46,2.31,NS,25(n=51),4.61,3.97,0.017,HOMA-IR,3.0(n=62),1.68,1.82,NS,3.0(n=58),4.98,4.15,0.006,空腹胰岛素,(Uu/ml),5.0(n=41),1.35,1.62,NS,5.0(n=79),4.32,3.69,0.001,Inukai K,et al. Diabetes Research and clinical practice,2005;68:250-7,亚莫利通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,对,GLUT4,转位/去磷酸化的作用,亚莫利对正常和胰岛素抵抗性大鼠脂肪细胞中,GLUT4,表达的影响,正常细胞,胰岛素抵抗,细胞,GLUT4,较基值的变化（）,将肌小管与,PI-3,激酶抑制剂预先孵育将抑制亚莫利增加胰岛素刺激糖原合成的作用,亚莫利促进人体骨骼肌细胞对胰岛素刺激的糖原合成的作用,*,*,目的:,评价格列美脲对周围胰岛素抵抗的作用,设计:,安慰剂对照、双盲、随机、,交叉; 高胰岛素血症, 正常血糖的葡萄糖钳夹试验,10,名非糖尿病但有胰岛素抵抗的2型糖尿病的后代,冻干格列美脲*,0.15 M,盐水*,3,步钳夹及持续静脉胰岛素滴注,(0.5, 1.0,and 1.5,U/kg/min);,格列美脲诱导的胰腺胰岛素分泌被生长抑素抑制,冻干格列美脲*,0.15 M,盐水*,*,比较了每一胰岛素水平的代谢清除率,随访1,随访2,亚莫利,通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,Overkamp et al. Diabetes Care. 2002;25(11): 2065-72,Overkamp et al. Diabetes Care. 2002;25(11): 2065-72,0,2,4,6,8,0.5,1,1.5,安慰剂,亚莫利,胰岛素滴注率 ,Ukg,-1,min,-1,*,*,葡萄糖滴注率,mgkg,-1,min,-1,*,P,.025,亚莫利,通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,Mueller, Molecular Medicine 6(11):907-933,2000.,亚莫利通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,Caveolin,UKPDS,:,磺脲类药物对心脏事件无不利影响,各组心肌梗死发生,C,v,G,v,I,p = 0.66,Lee TM,et al. J Clin Endocrinol Metab,2003;88:531-6,非糖尿病-对照组,非糖尿病-亚莫利,组,糖尿病-格列本脲组,120S,格列本脲,120S,120S,糖尿病-亚莫利,组,120S,亚莫利,非糖尿病组-格列本脲组,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,目的：,比较亚莫利与格列本脲对心脏缺血预适应的影响,研究设计：,共入选了,20,例非糖尿病患者和,23,例糖尿病患者,插管前随机给予非糖尿病患者口服：亚莫利,2 mg,、格列本脲,10 mg,或者安慰剂,糖尿病患者则长期予以亚莫利,或者格列本脲治疗,监测心绞痛的发生和段压低的情况,亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(,IP),格列本脲,亚莫利,N=6,N=7,N=7,N=6,N=5,胸痛评分,1,3,5,7,对照,格列本脲,亚莫利,扩张1,扩张2,非糖尿病患者,ST,段压低,0,1.5,mV,对照,格列本脲,亚莫利,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,Lee TM,et al. J Clin Endocrinol Metab,2003;88:531-6,亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应,Lee TM,et al. J Clin Endocrinol Metab,2003;88:531-6,1,扩张1,扩张2,糖尿病患者,ST,段压低,胸痛评分,3,5,7,格列本脲,亚莫利,P0.05,P0.05,1.5,1.0,0.5,0,格列本脲 亚莫利,亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应,Feinbck C,et al,.,Diab. Nutr. Metab. 2003,;,16 (4): 214-21,研究目的：明确糖尿病患者对格列美脲或阿卡波糖治疗的有效性、依从性,研究设计：随机双盲、前瞻性、多中心对比研究,入组人群：饮食控制不佳（,A1C 7.,8%,）,年龄,36-80,岁,BMI 24-35 kg/m,2,的,2,型糖尿病患者,方法：随机接受,亚莫利,（1-6,mg,每天早晨一次）,(111,例,),或阿卡波糖（50-200,mg,，,餐时每天三次）,(108,例）,血糖控制目标为,FBG,7.8,mmol/l,（,140mg/dl,）,为期：,26,周,降糖效果优于阿卡波糖,亚莫利,单药治疗的理想选择,亚莫利,全面改善血糖水平,7.1,9.4,8.9,7.7,6.6,8.1,9.1,6.7,8.1,8.4,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,10,基线,6,周,10,周,26,周,平均,A1,(%),亚莫利,27%,阿卡波糖,19%,亚莫利,治疗10周后,A1C,降至7%，6个月,A1C,降低27%,亚莫利,降低,A1C,达,2.5%,Feinbck C,et al,.,Diab. Nutr. Metab. 2003,;,16 (4): 214-21,0.014,与阿卡波糖组相比,与阿卡波糖组相比亚莫利组,快速降低,A1C,疗效更,佳,亚莫利,单药治疗的理想选择,亚莫利,全面改善血糖水平,Feinbck C,et al,.,Diab. Nutr. Metab. 2003,;,16 (4): 214-21,*2.6,mmo/l,1.4,mmo/l,12,平均空腹血糖,(mmol/l),10.3,7.6,7.7,7.7,7.7,10.9,9.3,9.3,9.5,9.5,6,7,8,9,10,11,基 线,4,周,10,周,14,周,26,周,亚莫利,阿卡波糖,0.004,与阿卡波糖组相比,亚莫利,单药治疗的理想选择,亚莫利,全面改善血糖水平,与阿卡波糖组相比亚莫利组,降低空腹血糖水平更快,Feinbck C,et al,.,Diab. Nutr. Metab. 2003,;,16 (4): 214-21,0.004,与阿卡波糖组相比,餐后血糖曲线下面积,(mmol/l),亚莫利,阿卡波糖,*3.2,mmo/l,1.8,mmo/l,与阿卡波糖组相比亚莫利组餐后血糖显著降低,亚莫利,单药治疗的理想选择,亚莫利,全面改善血糖水平,BMI (kg/m,2,),n=26,n=24,n=27,n=29,n=30,n=22,n=25,n=28,n=108,n=103,Feinbck C,et al,.,Diab. Nutr. Metab. 2003,;,16 (4): 214-21,亚莫利,阿卡波糖,1.4,0.3,-1.1,-1.9,-0.4,-1.5,-1.9,-1.5,-2.5,-1.9,-3.5,-2.5,-1.5,-0.5,0.5,1.5,2.5,31,6,所有患者,体重变化,(kg),亚莫利,对体重的影响呈中性,亚莫利,单药治疗的理想选择,亚莫利,全面改善血糖水平,33,73,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,（,%,）,P =,0.001,阿卡波糖的不良事件（主要是胃肠道不良事件）是亚莫利,的,倍,亚莫利,阿卡波糖,Feinbck C,et al,.,Diab. Nutr. Metab. 2003,;,16 (4): 214-21,亚莫利,药物相关的不良事件少,亚莫利,单药治疗的理想选择,亚莫利,全面改善血糖水平,优泌林,70/30,联合格列美脲治疗糖尿病,(,血糖达标更快,),Glim,Glim+In,Riddle et al. Diabetes Care 1998;21:1052,安慰剂,+,胰岛素,(n=62),格列美脲,+,胰岛素,(n=70),优泌林,70/30,联合格列美脲治疗糖尿病（胰岛素用量更少）,Riddle et al. 2002,IN,Glim+In,研究设计,开放、随机、对照、平行、多国、多中心研究（,N=695）,睡前,NPH +,亚莫利,3,mg,（,晨服）,N=232,睡前来得时,+亚莫利,3,mg,（,晨服）,N=227,早晨来得时,+亚莫利,3,mg,（,晨服）,N=236,筛选期,剂量调整/治疗期,亚莫利,3,mg,Fritsche A et al, and the 4001 Study Group.,Ann Intern Med.,2003:138:952,4,周,0,周 (基线),24,周 (终点),-4,0,24,起始剂量: (基线,FBG mg/dL 50)/10；,调整目标:,FBG,5.6 mmol/L,(,100,mg/dL,),7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,NPH,胰岛素,睡前,来得时,早上,来得时,9.1,9.1,9.1,8.3,8.1,7.8, = 0.84%, = 0.96%, = 1.24%,p = 0.008,p = 0.0002,平均,HbA,1c,(%),基线,终点,主要观察指标,: HbA,1c,的变化,40%,50%,60%,睡前,NPH,胰岛素,睡前,来得时,早上,来得时,43.9%,53.8%,57.9%,p = 0.046,p = 0.002,患者比例,(%),患者反应率,(HbA,1c,8.0%),患者比例,(%),0%,10%,20%,30%,40%,50%,睡前,NPH,胰岛素,睡前,来得时,早上,来得时,38.2%,22.9%,16.5%,p0.001,p0.001,夜间低血糖发生率,42%,56%,P0.001,P0.006,McCluskey D,et al. Clin Ther. 2004;26:1783-90,亚莫利,罗格列酮,罗格列酮安慰剂,亚莫利联合罗格列酮治疗可更有效地控制血糖，提高血糖达标率,亚莫利,联合治疗的理想选择,联合罗格列酮,降糖效果更佳,亚莫利,/,吡格列酮联合二甲双胍治疗的对照研究,研究目的：在二甲双胍单剂治疗血糖控制不佳的患者中比较了,亚莫利,或,吡格列酮联合二甲双胍治疗的降糖疗效,研究设计：,随机、平行、开放标签的对照研究,研究方法：,入组对象：,2,型糖尿病患者使用稳定剂量的二甲双胍或二甲双胍缓释剂至少,2,个月；,2,型糖尿病至少,6,个月；,A1C 7.5 10%,；,BMI 26,kg/m,2,；空腹,C-,肽 ,0.27nmol/L,所有入选的患者均接受为期周的二甲双胍导入期,分组：亚莫利,+,二甲双胍组,吡格列酮,+,二甲双胍组,为期：,26,周,Guillermo Umpierrez et al The role of glimepiride vs pioglitazone in type 2 diabetes mellitus subjects not responding adequately to metformin monotherapy poster (627) at ADA Congress June 2004,亚莫利,联合治疗的理想选择,A1C 7%,时间（周）,平均,A1C (%),亚莫利,二甲双胍,吡格列酮二甲双胍,*,P0.05,12,周后,A1,降低1,.5%,，并维持至研究结束,亚莫利组,A1,降低的速度快于吡格列酮组,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,0,6,12,20,26,*,*,*,Guillermo Umpierrez et al The role of glimepiride vs pioglitazone in type 2 diabetes mellitus subjects not responding adequately to metformin monotherapy poster (627) at ADA Congress June 2004,亚莫利,联合治疗的理想选择,亚莫利,/,吡格列酮联合二甲双胍治疗的对照研究,亚莫利,生理性促胰岛素分泌的临床启示,不同的结合位点创就,亚莫利,卓越的疗效和安全性,与其它磺脲不同，亚莫利,与,磺脲类受,体,的,65,kDa,亚单位相结合,亚莫利,与受体呈“开,-,关”式的结合与解离,快速结合，快速起效,迅速解离，减少低血糖发生,亚莫利的促胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节,生理性促胰岛素分泌，减少低血糖发生,亚莫利,同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌,快速降低餐后血糖,Muller G, et al. Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77.,Sonnenberg et al. Ann Pharmacother . 1997;31:671-6,亚莫利,每天一次可,持续控制,24,小时血糖,服用亚莫利,每天一次的,24,小时葡萄糖及胰岛素血浆浓度,50,150,250,血 糖,(mg/dL),安慰剂,6 mg,格列美脲一天一次,亚莫利,0,20,40,胰 岛 素,(mcU/mL),8am 12 noon 6pm 10pm 2am 24Hrs,2,型 糖 尿 病 患 者,Sonnenberg GE,et al. Ann.Pharmacother . 1997;31:671-76,亚莫利,一天一次与每天二次的降糖疗效相同,安慰剂,3,mg,亚莫利,，每天2次 (,BID) 6 mg,亚莫利,，每天1次 (,QD),血糖 (,mg/dl),350,300,250,200,150,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,小时,08.00进餐,12.00进餐,18.00进餐,Sonnenberg GE,et al. Ann.Pharmacother . 1997;31:671-76,初始剂量,亚莫利,1mg,，每天一次,1-2,周,1-2,周,1-2,周,亚莫利,2mg,，每天一次,亚莫利,3mg,，每天一次,亚莫利,4,mg,，每天一次,*,*,*,1-2,周,亚莫利,6mg,，每天一次,*,*,若需要，可根据血糖,监测结果增加剂量,*,推荐最大日治疗剂量,6mg,新诊断2型糖尿患者的用药方案,2,型,糖尿病,患者在早餐前30分钟,或早餐前即刻口服亚莫利,后的血糖水平,血,糖,(,mg/dl),240,200,160,120,80,40,-,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,早餐后的,时间,(,分钟,),早餐前 30,分钟,早餐前即刻服药,亚莫利,不受食物影响，服用更方便,Rosskamp R, et al. 15th International Diabetes Federation Congress (1995). Abstract 10A5 PP 1050,谢 谢,