抗结核药物副反应及处理PPT演示课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗结核药物的,不良反应及处理,肖和平,1,背 景,纠纷率,治愈率,/,完成治疗率,耐药率,2,不良反应分类,3,WHO,分类,TOXCIC EFFECT,SIDE EFFECT,SECONDARY EFFECT,ALLERGY REACTION,依赖性,/,成瘾性,IDIOSYNCRATIC REACTION,致畸作用,THE OTHERS,致癌作用,4,我国习惯分类,过敏反应,胃肠道反应,肝损害,血液系统反应,神经系统反应,骨关节反应,呼吸系统反应,其他：内分泌，糖代谢，电解质,肾损害,5,轻 中 重,IUATLD,分类,不常见,常见,罕见,6,药物分类,7,第一线抗结核药物,异烟肼,链霉素,利福平,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,氨硫脲,8,第二线抗结核药物,氨基糖苷类,硫胺类,利福类,氟喹诺酮类,对氨基水杨酸,环丝氨酸,大环内酯类,砜类,结核放线菌素,N,-,内酰胺类抗生素,+,酶抑制剂,紫霉素,异烟腙,9,主要是毒性反应和过敏反应。,药物性肝损多属毒性反应，,是最为常见的不良反应；,药物性皮疹则为过敏反应中,的主要类型。,大多数抗结核药物同时具有毒性,反应和过敏反应，往往以其中某一,类型为主。,抗结核药物不良反应多发生于老年、营养不良、酗酒、,慢乙酰化型以及严重结核病患者，,不良反应发生后继续给药可导致严重后果。,因此，掌握抗结核药物不良反应及处理不仅,可减轻病人的痛苦，甚至拯救其生命，,还可以提高病人的依从性，进而有利于结核病的控制,。,10,各种抗结核药物,的不良反应,11,（,1,）过敏反应，如皮疹、,发热甚至过敏性休克。,（,2,）急性毒性反应，如麻木、,头晕、耳鸣等，重者可出,现呼吸困难和意识不清等。,（,3,）慢性中毒,1,）神经毒性：主要为听觉障碍，可造成终身耳聋。,2,）肾毒性：多为管型尿和蛋白尿。,3,）骨髓受抑：如粒细胞缺乏，血小板减少等。,SM,12,INH,1,、神经炎,四肢感觉异常,腱反射迟钝,肌肉痉挛,视神经萎缩,肌肉轻瘫,视神经炎,13,2,、中枢神经系统症状：欣快感、反射亢进、幻觉、抽搐、,排尿困难、记忆力减退、注意力不集中、头晕、失眠、,疲倦、嗜睡甚至昏迷或精神失常。,3,、过敏：发热、皮疹，或其他表现。,4,、内分泌失调：男性乳房发育、阳痿，泌乳、月经不调。,5,、胃肠道症状：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、便秘。,6,、肝损：肝功能异常，极少数病人可发生肝细胞性黄疸。,7,、血液系统症状：贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多，,引起痰血、咯血、鼻出血或眼底出血等。,14,RFP,1,、发生率较少但应引起注意的症状有：,畏寒、呼吸困难、头昏、发热、头痛、,肌肉骨骸疼痛、寒战,(,流感样综合征,),，,采用间歇疗法者易发生，也可产生急性溶血,或肾功能衰竭，目前认为产生的机制是免疫反应所致。,2,、发生率极少的有尿液混浊或血尿、尿量或排尿次数显著减少,(,间质性,肾炎,),、食欲减退、恶心呕吐、异常乏力或软弱,(,肝炎前驱症状,),、咽,痛、异常青肿或出血,(,血液恶液质,),、眼睛或皮肤黄染,(,肝炎,),。,3,、不良反应持续存在需引起注意者有：腹泻，尿、唾液、粪便、痰、,汗液及泪液呈梧红或红棕色，胃部痉挛。发生率较少者有瘙痒、发,红或皮疹,(,过敏反应,),、口舌疼痛,(,真菌生长,),。,15,EMB,1,、球后视神经炎：发生率较高，,每日剂量,25mg,kg,以上时易发生。,表现为视力模糊、眼痛、红绿色盲或视力减退、,视野缩小。视力变化可为单侧或双侧的。,2,、胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等，一般较轻，,病人多能耐受。,3,、过敏反应：发生率较少，表现为畏寒、关节肿痛,(,尤其大趾、髁、膝关节,),、病变关节表面皮肤发热拉紧感,(,急性痛风、高尿酸血症,),；极少出现皮疹、发热、关节痛，,或麻木、针刺感、烧灼痛或手足软弱无力,(,周围神经炎,),。,16,（,1,）对肝脏有损害，可能与药物,排泄缓慢以及肝脏蓄积有关，,每日口服,3,克，肝脏损害者达,15,，出现黄疸者占,2,3,。,（,2,）关节痛，发生率为,1,7,。这是因为吡嗪酰胺的,代谢产物吡嗪酸抑制了尿酸在肾的排除，尿酸积,聚，出现高尿酸血症，所以出现“痛风样发作”或,关节痛。,（,3,）过敏反应如发热、皮疹和其它皮肤反应。由于光,敏感性，病人如在阳光下暴露皮肤，皮肤可呈棕,红色，和日光晒伤一样。,（,4,）其它不良反应还有神经过敏，排尿困难,PZA,17,（,1,）胃肠道反应，,如上腹不适、,胃纳减退、恶,心、呕吐、腹泻等。,（,2,）皮肤损害，如过敏性皮炎、皮疹。,（,3,）肝毒性，如肝功能异常、黄疸等。,（,4,）白细胞和血小板减少。,PAS,18,（,1,）食欲下降，恶心，返酸。,（,2,）腹痛，腹泻。,（,3,）舌炎，口腔炎。,（,4,）肝功能异常，黄疸。,PTH,19,胃肠道功能失调：,厌食、恶心和呕吐。,中枢神经系统症状：,眩晕、头疼、情绪变化和罕见的抽搐。,光敏反应：占用药患者的,0,0.04,，,光敏毒性的危险性为,SPFX CPFX OFLX,。,肝功能异常：多为血浆转氨酶一过性升高。,有碍于生长或对正在生长的软骨产生损害。,其他：嗜红细胞增多、白细胞减少、血尿等，,通常轻微，且发生率很低。,FQ,20,表,1,治疗成年人,MDR-TB,的第二线抗结核药物,*,治疗成年人,MDR-TB,的第二线抗结核药物,*,药 物 简写 每日用药 主要毒副反应,剂量,(mg),氧氟沙星,OFLX,（,O,）,600-800,胃肠功能紊乱，头疼，焦虑，,震颤，鹅口疮，皮疹，,发育中的软骨损害,环丙沙星,CPFX,（,Ci,）,1000-1500,同上,左氧氟沙星,LVFX,（,V,）,400-500*,同,OFLX,，较轻,司氟沙星,SPFX,（,Sp,）,300-400,光敏反应，余同,OFLX,丙硫异烟胺,PTH,（,Pt,）,600-800,胃肠反应，肝功能损害，关节,疼痛，口感金属味,对氨基水杨酸,PAS,（,P,）,8000-12000,胃肠反应，肝毒性,对氨基水杨酸,Pa 800-1200,同,INH,和,PAS,异烟肼,21,阿米卡星,AK,（,A,）,400-600,听神经和肾脏损害,卷曲霉素,CPM,（,Cm,）,500-1000,血电解质异常，余同,AK,环丝氨酸,CYC,（,Cy,）,500-750,中枢神经系统毒性反应,利福布汀,RFB 300-450,中性白细胞减少，血小板,减少，肝炎，葡萄膜炎，,狼疮综合症。,克拉霉素,CTM 1000-1500*,胃肠道反应远低于红霉素，,可有口感金属味。,氯苯吩嗪,CFM 200-300,恶心，头晕，皮肤红染,皮肤瘙痒,治疗成年人,MDR-TB,的第二线抗结核药物,*,(,续,),药 物 简写 每日用药 主要毒副反应,剂量,(mg),22,药物过量,23,INH,抽搐、神志不清、昏迷，,甚至急性肝坏死。,24,RFP,精神迟钝；眼周或面部水肿；,全身瘙痒；红人综合征,(,皮肤粘,膜，及巩膜呈红色或橙色,),。,有原发肝病，嗜酒者或同服其他,肝毒性药物者可能引起死亡。,25,EMB,视觉,精神,过敏,低钙,26,药物的相加,与交互作用,27,-,组别 选例 肝炎例数,%,-,A.INH,（单个）,38257 2100.55,B.INH,（无,RFP+,其它药）,2053 331.61,C.INH,（,+RFP,其它药）,6105 1562.55,D.RFP,（无,INH,+,其它药）,1264 141.11,-,INH+RFP,28,RFP,CY-P450,通道,HIV,PI,加快,CPFX,减缓,减缓,RFP,29,不良反应小结,30,各种抗结核药物不良反应发生率,31,标准短化不良反应,32,肝脏损害,较易引起肝损,INH,RFP,PZA,PTH,PAS,较少引起肝损,EMB,RFT,FQ,33,胃肠道反应,反应明显,PTH,PAS,PZA,RFP,轻度反应,EMB,RFT,FQ,RFPco,34,关节病,主要药物,PZA,EMB,35,神经系统反应,CN8,EMB,CN,INH,FQ,EMB,SM,AK,CPM,OPTIC NEURITIS,PERIPHERAL NEUROPATHY,INH,E+PTH,SM,PTH,36,变态反应,主要药物,SM,RFP,PAS,37,血液系统损害,主要药物,INH,RFP,CPM,38,肾脏损害,主要药物,SM,KM,CPM,39,其他不良反应,呼吸道,哮喘、呼吸困难、,过敏性肺炎、狼疮综合征,代谢、内分泌,糖代谢紊乱、电解质紊乱、,甲状腺功能减退、男性乳房增大,少见反应,SM-,口腔粘膜糜烂，,P+H-,急性肝坏死,40,不良反应的处理,41,改变用药途径,停用抗结核药物,减少剂量,不良反应的一般性处理,42,常用治疗方法,脱敏,抗过敏,神经,(,耳鸣、耳聋、眩晕,),肝脏,血液系统,皮肤,43,链霉素、,PAS,、异烟肼,等药均可引起皮疹、,发热等一般过敏反应。,在确知致敏药物而反应又不严重时，可试用脱敏治疗，争取重新使用。脱敏时，开始量和递增量都应很小，以免在脱敏过程中出现反应。如在脱敏前已知反应严重，则不宜试用脱敏治,疗，仍以换用药物为妥。,一、脱敏治疗,44,1,、立即用,11000,肾上腺素,0.3,毫升注射在,TB,药物注入的局部肌肉，,另以,0.3,毫升注射于上臂。如病情危,急，可每隔,10,分钟再注射,0.3,毫升。小儿酌减；,2,、吸氧，或在病情危急时作气管插管给予人工辅助呼吸；,3,、血压过低时，立即以去甲肾上腺素,1,毫克混入,5,葡萄糖液,200,250,毫升中静脉滴入，必要时可提高浓度，或用氢化,考的松,100,200,毫克静滴，或使用血浆。,4,、肌肉瘫痪软弱无力、呼吸困难者，可皮下注射新斯的明,0.5,1,毫升,(1,毫升,=0.5,毫克,),，小儿,0.2,0.5,毫升；,5,、抢救中，不得使用氯丙嗪等中枢神经抑制剂。,二、过敏性休克的抢救,45,三、药物性肝损的判断与处理,1,肝损害标准 血清丙氨酸转氨酶,（,ALT,）,2,正常值上限（,ULN,）,时即可认为存在肝功能损害。血清,天冬氨酸转氨酶（,AST,）,2ULN,、伴有,AST/ALT,（即,R,）,5,时提示肝细胞损害。血清碱性磷酸酶（,ALP,）,2ULN,，,同时,R2ULN,，但,2R5,时为混合性肝损害。如果出现黄疸、肝性脑病或凝血酶原性时间在治疗过程中降低,50%,则为严重肝损害。,46,2,肝损害的诊断依据,应用抗结核药物史。,治疗前肝功能检查正常。,有肝损害的症状及体征。,血清学检查显示肝功能异常达到以上标准。,除外其他原因引起的肝病，特别是病毒性肝炎。,在诊断过程中，尚需考虑是否同时应用其他可导,致药物性肝炎的药物。,47,ALT2ULN,而,3ULN,，,有肝损害的症状或肝损害促发因素应停药。,肝功能异常伴皮疹、关节炎等过敏反应应停药。,肝功能异常伴有黄疸时停药。,ALT3ULN,、,ALP1.5ULN,及血清胆红素（,TB,）,2ULN,时停药。,3.,停药指标,48,4.,肝损害处理,（,1,）一般处理 卧床休息，,给予易消化和营养丰,富的饮食及多种维生素。,（,2,）支持治疗 静脉补充氨基,酸、白蛋白等。,（,3,）改善肝功能 还原型谷胱甘肽；门冬氨酸钾镁、熊去,氧胆酸等促进黄疸消退。,（,4,）拮抗剂 若确定肝损害为,INH,引起，应经静脉途径给,予大量的维生素,B,6,。,（,5,）过敏性肝损害 肾上腺皮质激素。,（,6,）急性、亚急性肝功能衰竭处理，包括肝性脑病及脑水,肿治疗，感染、出血的预防及治疗，肾功能衰竭和电,解质紊乱的治疗。,49,5.,肝功能恢复正常后的抗结核治疗,肝功能恢复正常后，原则上避免使用已确定的致肝损害的,药物，更改治疗方案，避免肝损害的激发。,（,1,）轻度结核病可选用对肝脏影响小的药物，如,INH,、,EMB,、,SM,，不必冒险再发生肝损害。,（,2,）重度结核病可试用含利福喷汀的联合药物治疗。,（,3,）具有明显的肝损害因素及严重肝损害者，可选用对肝脏,无明显影响或影响小的药物，如,EMB,、氨基糖苷类、,氟喹诺酮类等。,（,4,）减少药物剂量 取按体重计算的治疗量低限或间隙用药。,（,5,）鉴于用药后，若又引起肝损害，则肝功能异常会出现得,更早、更严重，因此在用药后必须密切监测肝功能，,1,周,检测,1,次，必要时,72h,检测,1,次。,（,6,）过敏性肝损害者可采取逐个先给予过敏几率较少的药物,方法，一旦确定过敏药，不再应用，并以其他药物取代。,50,药物过量的处理,51,INH,（,1,）停药。,（,2,）保持呼吸道通畅。,（,3,）采用短效巴比妥制,剂和维生素,B,6,静脉内给药。维生素,B,6,剂量为每,mg,异烟肼用,mg,维生素,B,6,，,如服用异烟肼的剂量不明，可给予维生,素,B,6,5g,，每,30,分钟一次，直至抽搐停止，,患者恢复清醒。,（,4,）洗胃应在服用异烟肼后的,23,小时内进行。,52,（,5,）立即抽血测定血气、,电解质、尿素氮、血糖等。,（,6,）立即静脉给予碳酸氢钠，,纠正代谢性酸中毒，需要时,重复给予。,（,7,）采用渗透性利尿剂，并在临床症状已改善后继续,应用，促进异烟肼排泄，预防中毒症状复发。,（,8,）严重中毒患者应及早配血，做好血液透析的准备，,不能进行血液透析时，可进行腹膜透析，同时合,用利尿剂。,（,9,）采取有效措施，防止出现缺氧、低血压及吸入性,肺炎。,53,RFP,1,、停药。,2,、洗胃。,因患者往往出现恶心、,呕吐，不宜再引吐；洗胃后给予活性炭糊，,以吸收胃肠道内残余的利福平；,3,、有严重恶心呕吐者给予止吐剂。,4,、静脉输液并给予利尿剂，促进药物的排泄。,5,、对症和支持疗法。,54,EMB,停药,洗胃,对症,55,SM,耳毒性,解毒：,VitA,Bco,能量,+,低右,iv.gtt,高压氧；,5%,碳酸氢钠，,70ml, v, qd to tid,；,纠正肾衰,抗休克,56,预 防,57,禁忌,精神病,癫痫病,肝病,肾病,慎用或,剂量酌减,INH,58,交叉过敏,PTH,其它,PZA,烟酸,注意,INH,59,用药前、疗程中应定期,检查肝功能，包括血清,胆红素、,AST,，,ALT,，,疗程中密切注意有无肝炎的前驱症状，一旦出,现肝毒性的症状及体征时应即停药，必须待肝,炎的症状、体征完全消失后方可重新应用异烟,肼，此时必须从小剂量开始，逐步增加剂量，,如有任何肝毒性表现应即停药。,INH,60,肾功能减退但血肌酐值,低于,6mg,100ml,者，,异烟肼的用量不需减少。,如肾功能减退严重则需减量，,以异烟肼服用后,24,小时的血药浓度不超过,1mg,为宜。,在无尿患者中异烟肼的剂量可减为常用量之半。,INH,61,本品可穿过胎盘，导致胎儿血药,浓度高于母血药浓度。大鼠和家兔,实验证实异烟肼可引起死胎，在人类中虽未证实有问题，,但孕妇应用时必须充分权衡利弊。异烟肼与其他药物联,合时对胎儿的作用尚未阐明。,异烟肼在乳汁中浓度可达,12mg,L,，与血药浓度相近；,虽然在人类尚未证实有问题，哺乳期间应用仍应充分权,衡利弊后决定是否用药。如用药则宜停止哺乳。,INH,孕妇及,哺乳期,62,新生儿肝脏乙酰化能力较差，,本品的消除半衰期可能延长，,新生儿用药时应密切观察不良反应。,50,岁以上患者用本品引起肝炎的发生率较高，故老年人,接受异烟肼治疗时更需密切注意肝功能的变化，必要时,减少剂量或同时酌情使用保肝制剂。,INH,老人,与儿童,63,INH,避免不良组合,含酒精饮料,热带鱼,麻黄碱、颠茄,64,禁用,过敏患者,妊娠三个月以内,慎用,肝病患者,黄疸史,酒精中毒者,RFP,65,1,、利福平可穿过胎盘，对啮齿类动物的研究证实：,每日给予利福平,150250mg,kg,可引起腭裂和,脊柱裂，虽然在人类末证实对胎儿的有害作用，,孕妇用药应充分权衡利弊。目前认为患有结核病,的孕妇仍可接受包括本品在内的抗结核联合治疗。,2,、利福平可由乳汁排泄，应对新生儿密切观察不良,反应的出现。虽然在人类未证实有问题，但哺乳,期妇女用药应充分权衡利弊后决定是否用药。,RFP,孕妇及,哺乳期,66,RFP,RFP,与饮酒,服用利福平时每日饮酒,可导致利福平性肝毒性发生率增加，,并增加利福平的代谢，需调整利福平,剂量，并密切监督患者有无肝毒性征出现。,RFP,与丙磺舒,丙磺舒可与利福平竞争被肝细胞的摄人，使利福平血药,浓度增高并产生毒性反应。但该作用不稳定，故通常不,宜加用丙磺舒以增高利福平的血药浓度。,67,RFP,注意,定期检查血象及肝功能,肝功能减退的患者常需减少剂量，每日按体重不超过,8mg,kg,。,68,预防原则,69,尤其是对某些易于发生副,作用的药物，更应注意。,譬如，要确实根据病情需,要选用链霉素，其每日剂量不应超过,1g,，尽可能,采用间歇疗法。链霉素、丁胺卡那等药物，使用,时间愈长，发生毒性反应机会愈多，因而对其使,用期限必须适当掌握。向病人解释，随意增加药,物或剂量，并不一定增强疗效，有时可能带来不,良反应。,一、妥善掌握药物的,适应证、剂量及疗程,70,二、详细询问过敏史,使用链霉素、氨硫脲、对氨基水,杨酸等药物前，要询问有无药物,过敏史。如为过敏体质，要慎重,使用，密切观察。目前，对链霉,素过敏反应与皮肤试验的关系虽未肯定，两者常不一致,（皮试阳性，用链后可无反应；皮试阴性用链后反而可,能出现反应），而过敏反应又不一定立即发生在初次注,射之后，但为了积累更多经验，并便于在皮试阳性或弱,阳性时慎重使用，仍应把皮肤试验列为常规。,71,三、使用过程中，慎重细心，,做好观察随访工作,例如，使用,PAS,时，可从小量开始，逐步递增，,以减少反应的发生；注射链霉素时，不混用针,管，不与青霉素同管注射，避免发生意外的反,应。家庭走访或病人复查时，要按照所用药物,询问和检查可能发生的不良反应。,72,四、配合用药,某些不良反应是可以加服药物来抵抗的。,如使用大剂量异烟肼时加用维生素,B,6,，,使用对氨基水杨酸时随服碱性药物等。,73,THANK YOU,74,