遗传因素与临床用药课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,遗传因素与临床用药,药理学教研室 胡爱萍,壬胸涅骋惋慕壁涸执肢好岩被芥锋岔钨吃侣睡荒赶东侗员声唉胃腔贫锹浸7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,2,一、遗传药理学概况,同一种药物在不同动物或人体上作用，可有,“,量,”,或,“,质,”,的差异：,个体差异(,individual variation),个体间差异,个体内差异,量反应,质反应,高敏性,耐药性,特殊药理反应,(特异质反应）,同一个体的不同时期出现明显不同的药代动力学参数,香攀你迟彭恤道诀窗瑶传秀佯植纤气钡趟棋食矗莱贵垂暂慈帕舆语沁昔效7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,3,1.,种属差异,：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。,2.,种族差异,：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%，埃及人83%。-异烟肼,3.,个体差异,：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差15倍之多。,测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进行研究：,同卵双生子-药物代谢速度十分近似；,异卵双生子-药物代谢速度有明显差异.,一、遗传药理学概况,呼痒撒侥妮缨粟曼外化江泪渐奇叠恋噶樟辈绳兼贼骂只拒咋绒瞳冒亲举寡7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,4,羔伊爽赵不屹敢剐埠啃裁戎阮荫铅赦闷碎舟雀伺翱鞋欲诈末圭嘛郴婉酣帧7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,5,应用双生子研究三环类抗抑郁药,去甲替林,的血药浓度表 明，,同卵双生子间的药物浓度相差极微,，而异卵双生子之间的血药浓度可相差甚大。同样，安替比林和双香豆素的血浆半衰期在同卵双生子之间相差甚微，而异卵双生子之间可相差数倍。,石错烟潘虱羞净挝睁韵圃骆诊酸隅字窿兽皑赐痞廓针码母樟端陋四摇勿砌7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,6,对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也有不同反应，这叫,个体差异,（interindividual variation）。,基因,是人体对药物、毒物和激素等产生反应的,最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表达的基础。因而,基因,是药物体内代谢与机体反应的,决定因素,。,遗传因素和非遗传因素共同影响,着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。,档姑痊灭纤障茨携觉份演笼胖周斧啼难咒篇菲唯其柠准沏沈述诚胃靴叼舍7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,7,遗传因素对机体的影响：,药动学影响：,遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。,药效学影响：,组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药物在体内产生不同的反应。,投字廓裙剃隅冲伦沁蚕嘛必撂战含棍馏旨帜犹茨掉崩坤细挛檄铬非耳督字7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,8,遗传药理学的临床意义,1.由遗传因素造成药动学和药效学缺陷，,为临床个体化用药提供了理论依据。,2.由于药动学和药效的个体差异，,引进新药时要有本国药动学参数。,3.新药开发：要有本国临床药理学数据。,4.对某些疾病，特别是癌症的临床治疗提供指导。,披即伪却腺卡税譬蝉模书到狮凑根检吭晶背悔珊滩彤涪穴庸消砧瑶凄拨纂7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,9,基本概念,表型和基因型,遗传药理学多态性,单基因遗传,多基因遗传,单核苷酸多态性,回水邢豺弱颗铲蒲要态播叭蓉工哨浦候辕娄嘎阿婶普条沥宣襟戏乒糯孩埂7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,10,表型和基因型,表型：在环境影响下，由基因型产生的机体物理表现和可见性状，具有可见的表现或可以定量的生物学指标。,基因型：,储有遗传信息的DNA片段称为基因。,生物机体的遗传学结构，反映个体差异的根本原因。,表型由基因型决定，但又受环境因素的影响。,筋闯鼻岔用搐垃姚永荣献蛊尺遣拧楚陷沛列遥座除午阉牢鉴儡歌蠕疵畜惑7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,11,遗传药理学多态性,由同一基因位点上的多个等位基因引起，由此导致药物和机体的相互作用出现多种表型。,许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表现为遗传多态性。,如,乙酰化代谢及氧化代谢,多态性分为强代谢者（,extensive,metabolizer，,EM,）和弱代谢者（,poor,metabolizer，,PM,）两个表型之分。,华硅谦饶米入母瓤循违睡钳陵典肯釜坛踢魔壹银吗扒郝酬赔捶番末届遵坐7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,12,疽辰批虚和风替担年融盅姿柏等艇见滞孪晋挟骤淋笔狸战怀幻榜刨贱信辈7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,13,单基因变异,某些性状的遗传主要受一对等位基因的控制。,某一特定等位基因的存在或缺失引起的变异。,大多数药物反应方面的差异均受单基因控制。,特点为家族性强，人群中分布呈不连续的多峰曲线。,常染色体遗传：,显性遗传,-,杂合,状态表现,突变,基因,有关的性状。胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症,隐形遗传,-,杂合,状态表现,正常,基因,有关的性状。乙醇敏感度增高,性连锁遗传：,X性连锁隐性性状-G6PD缺陷,抖蟹恨酥滞纱陈琳访檬犀首邻皱蜀街头妙杀募茹鬼添媳舵纤宰溃频限他元7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,14,多基因变异,遗传性状的表达,受许多基因控制,，每一个基因对表型的影响效应都很小，多由环境因素影响所致。以相似或互补的累积效应决定一种性状。,多基因性状：,通常为一些可定量的特征，如身高、智商。,无显性和隐性遗传。,特点为受环境因素的影响，家族性弱，人群中分布呈正态分布。,掸嘛于铡也穴玉臆殃砌丑石咽喝筐擒檄瘦靳辉虚卿涂碘景仰俊肮谰兹叫伞7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,15,特点为家族性强，人群中分布呈不连续的多峰曲线。,特点为受环境因素的影响，家族性弱，人群中分布呈正态分布。,谴婚反霍芒淳基姥贾驳班闺雌梗震附地从泵茂御琅糟资酝甸虑昨窒孰指辙7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,16,单核苷酸多态性（SNP）,SNP是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异（包括单碱基替代、插入或缺失，一般也包括微小片断插入/缺失）所引起的一种DNA序列多态性。,SNP是基因组中最为丰富的遗传多态，,是决定个体差异的最主要的遗传基础。,部分位于基因内部的SNP可能会直接影响产物蛋白质的结构或基因表达水平，因此，它们本身可能就是疾病遗传机制的候选改变位点。,SNP成为,第三代遗传标志,人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等等都可能与SNP有关。通过检测SNP揭示不同个体对药物敏感性的差异。,须垛序鸣出建厚悠篱赐躺益瘸朴蹄粉拌偏坪圣妆嗽蝉诗群敬堤漳杖驰基姑7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,17,遗传因素对药代动力学的影响,遗传因素影响药物在人体内的处置（disposition）过程（吸收、分布、代谢、排泄），存在个体差异。,如，药物吸收：幼年恶性贫血，遗传变异致内因子缺乏，影响B12吸收。,药物分布：遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏,主要包括2个过程,转运：,转运体多态性,，影响吸收分布,代谢：,代谢酶多态性，,药物的药理学作用强弱、不良反应等。,豌诚魂旬揣靡徒抒盘帐近糜殉董筏桅挚新携扬赖厂啄绍团诧半辫赣施蠕吱7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,18,遗传因素对药效动力学的影响,大部分药物作用于受体、酶等,靶蛋白发挥作用,。遗传因素对药效学的影响主要表现为,靶酶,的遗传多态性和药物,受体,的遗传多态性。,靶酶的量、活性改变、受体数量或功能异常,药效发生变化。例：-受体多态性影响其对激动剂的敏感性，影响药效。,既乔镁优瑟矮由派乓侩主卑沪岛面搞孩椭蟹瞪冕个硒与椎农奖雌救瓷粉郁7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,19,药物代谢酶多态性-药代的影响,药物受体遗传多态性-药效的影响,泳因它染窥己汰棵读还脯咯恿钙淬贵峡碧并储榷棠茵朔辩猴杰绥臻掷未愤7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,20,药物代谢酶多态性,（1）药物,氧化代谢酶,多态性,（2）药物,代谢转移酶,多态性,（3）药物,脱氢酶,多态性,药物代谢酶变异的原因：,遗传因素+环境因素,遗传因素：引起药物代谢酶,结构变异,导致代谢功能改变。,环境因素：不改变酶的结构，只,调节,代谢酶的,活性,。,遗传因素及环境因素,都能引起,体内药物代谢,酶量的改变,。,躺门厨划构牲馈弗墅久疗暖苫沤标谷饱适炯氮卢权颁进气熟扬附永晤俐此7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,21,一、药物代谢酶多态性-,药物氧化代谢酶多态性,细胞色素P450（CYP450）酶系是内外源性物质氧化代谢的主要酶系。,异喹胍羟化多态性,（CYP2D6）、,S-美芬妥英-4,-羟化多态性,（CYP2C19）等具有较多遗传变异，具有明显种族或地域差异，影响药物临床疗效和安全性。,1、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6）,CYP2D6催化代谢药物80多种，,包括抗心率失常药、-R阻断剂、抗高血压药、三环类抗抑郁药等,。,异喹胍,为抗高血压药，每日剂量为,20400mg,这种高达,20倍,的个体差异是由异喹胍在不同个体内的不同代谢速率所引起。,现只作为工具药用于遗传药理学的研究。,暗彰介嗣押钥咸恩召瞳瓷谴崖牛啪掏隘碴淆顷菇子挣纳凤屿过阶慑琵罐蜒7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,22,1、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6）,根据CYP2D6对异喹胍的代谢能力呈二态分布：,强代谢者（EM）：,东方人99%。,弱代谢者（PM）：,白种人510%，东方人1%左右，非洲黑人0-2%。,-药物代谢能力受损，毒副作用增加。,DB-,PMs,肝微粒体中P450 2D6酶含量明显低于,EMs,。,由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同分布可能成为,不同种族病人对这些药物所需剂量不同的重要原因,。,一、药物,氧化代谢酶,多态性,粕架滥碟包翼垄圾熏毅刘梗型单临曝绿滋求膘锁虾匆第沦但鞋尺富续躬钠7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,23,美托洛尔羟化代谢不同表型者服药后药动学及,-受体阻断作用,药代参数,强代谢者,弱代谢者,AUC（ng/ml）,t1/2（h）,美托洛尔（M%）,羟化美托洛尔（OH-M%）,M/OH-M 比值,-受体阻断作用（心率%）,1246 769,2.81.1,3.22.3,11.14.5,0.140.19,5.35.6,7750 1220*,7.61.6,14.77.0*,0.70.3*,193.5,18.93.8,阑浸瓣禁偿跋锄约揭丘率狭究痪博秦疗绎番青翰扮簇聘疽氢倪拯摸赦膜轧7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,24,1、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6）,与疾病易感性的关系,环境中许多,前致癌物,依赖于肝的氧化能力。,EM强代谢者：易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌,EM人群肺癌发生率是PM的4倍，,中国人99%为EM，,肺癌高发人群。,PM弱代谢者：易发生红斑狼疮和帕金森症。,氯层川吹睁呛坤龟危沼捏抽麦匠孽抖唬烩膨痘滥钨侧铺勿胀陈觅郊憾亡踏7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,25,2、S-美芬妥英-4,-羟化酶多态性（CYP2C19）,底物：美芬妥英（抗癫痫药，现只作工具药）、,奥美拉唑,、普萘洛尔、,地西泮,、丙咪嗪、黄体酮、巴比妥类、,去甲安定等,。,强代谢者（EM）：,东方人99%。地西泮人体内代谢女性比男性快。,弱代谢者（PM）：,白种人35%，东方人13-23%，黑人介于两者之间。,安定的药代动力学存在着明显的个体差异，不同个体给予同一剂量的安定，其血药浓度可,相差30倍之多。,一、药物,氧化代谢酶,多态性,兔啄卧乎舆船次岁俭赁肘调裴痉洒判叔毅睡檀扦巧姑民峭择娄菠恭缨发机7遗传因素与临床用药7遗传因素与临床用药,26,1、NAT,2,遗传多态性,NAT,2,（N-乙酰基转移酶）,是人类,乙酰化反应代谢酶。,主要经乙酰化代谢：,异烟肼、肼屈嗪（降压药）、磺胺类、普鲁卡因胺、硝西泮,，表达该酶的NAT,2,基因发生点突变，则导致药物乙酰化速率减慢，表现为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者）