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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四十四章,抗结核病药,结核病防控历史,Robert Koch,M.tuberculosis,A.Calmette,BCG Vaccine,S.A.Waksman Streptomycin,结核病死灰复燃的主要原因,Synergy with HIV drug-resistant strains,耐药结核,结核菌对一种一线抗结核药物；耐多药结核病则是指至少对异烟肼和利福平耐药,超级耐药结核是耐多药结核中更为严重的一种，即不仅对抗结核一线药物、而且对,6,种主要二线抗结核药物中的至少,3,种也耐药：新的不治之症,二线药,氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺,环丝氨酸 卡那霉素,一线药,异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇,抗结核病药包括：,抗菌机制,:,抑制分枝菌酸,合成,;,对结核杆菌高度选择性，对其它菌无效,;,特点：,繁殖期杀菌，静止期抑菌，低抑高杀,单用易产生耐药性，与其他抗结核药物无交叉耐药性：,强调联合用药,一、异烟肼,(isoniazid,INH,雷米封）,作用特点,高效、价廉,口服、注射均易吸收,分子量小，,分布广，脑膜炎时，脑脊液浓度可与血浆浓度相近,；穿透力强,大部分经乙酰化代谢（乙酰转移酶），存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度,为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用,临床应用,各种类型的结核病的首选药,单用早期、轻症结核病或预防给药,联用其他类型的结核病,粟粒性结核和结核性脑膜炎剂量加大，疗程延长,不良反应,少、轻,长期应用有,1.,外周神经炎和中枢神经系统症状,INH,致,Vit B,6,GABA CNS,兴奋症状,慢乙酰化多见，用,Vit B,6,少量预防,2.,肝损害,乙酰化产物,单乙酰异烟肼（肝毒物）,快乙酰化多见，定期复查肝功能,3.,其他：过敏反应，胃肠道反应，血液系统不良反应等,药物相互作用,肝药酶抑制剂,饮酒、与有肝毒性药物合用：增加肝脏损害,与皮质激素合用：异烟肼代谢、排泄加快,抗 菌 谱,广谱 ，静止期及繁殖期均有效，分枝杆菌、,G,+,、,G,-,、病毒、衣原体,作用特点,低抑高杀,作用机制,抑制依赖,DNA,的,RNA,多聚酶，阻碍,mRNA,合成,耐 药 性,RNA,多聚酶,亚单位（靶位）突变,与其他抗结核药物无交叉耐药,二、利福平(rifampicin),体内过程,口服吸收快、完全，易受食物及对氨基水杨酸影响,分布广，脑脊液可达有效浓度,穿透力强，能进入细胞，结核空洞,经乙酰化代谢，与,INH,有协同作用,;,肝药酶诱导剂，能加 速避孕药等代谢,主要从胆汁排泄,分泌物,(,尿、粪、泪液、痰等,),呈桔红色,临床应用,各种类型结核病 联用,麻风病,耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染,不良反应,胃肠刺激反应 较常见,肝损害 少数人出现，定期检查肝功能,流感综合征：大剂量间隔使用,其他：致畸胎作用 孕期禁用,抗菌机制,对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。,与二价金属离子络合，干扰菌体,RNA,合成,耐 药 性,产生较慢,主要与异烟肼、利福平合用,不良反应,较少,长期用药：球后视神经炎，定期作眼 科检查,三、乙胺丁醇(ethambutal),特点：,发现最早,穿透力弱,易产生耐药性,耳毒性,强调联合用药，尤其结核病急性期,四、链霉素(streptomycin),特点：,口服吸收迅速,酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌,易产生耐药性,不良反应：肝毒性（定期检查肝功能），诱发痛风,五、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA),对氨水杨酸（,PAS）特点,1,、仅抑菌且作用弱，单用价值不大。,2,、不易产生耐药性，即使产生也很慢。,3,、抗菌机制与磺胺类相似。,4,、与链霉素，异烟肼等合用可增强疗效，延缓抗药性产生，（与利福平不宜同时使用）。,、吸收快，分布广，但不易入脑脊液及细胞内,、毒性小，但不良发生率高。,乙硫异烟胺：不良反应较多，仅用于一线抗结核药治疗无效者,卷曲霉素：多肽类抗生素,环丝氨酸：不易产生耐药性和交叉耐药性,新一代抗结核药物,利福定：与利福平交叉耐药，少用,利福喷丁:对分支杆菌的抗菌活性大于利福平，半衰期长，对利福平耐药菌可能有效，对肝药酶的诱导作用低于利福平,新一代抗结核药物,1.,利福布丁对各型分枝杆菌的,作用均强于利福平,，,尤其对鸟型复合分枝杆菌,有较强的抗菌活性。由于艾滋病的流行，鸟型分枝杆菌病已成为第二位最多发的分枝杆菌病。在美国利福布丁被,广泛用于艾滋病合并分枝杆菌病的治疗,2,利福平耐药菌株中有15-20可能对利福布丁敏感,3、,半衰期长，,诱导肝药酶作用低于利福平和利福喷丁,新一代抗结核药物,司帕沙星：喹诺酮类药物,抗菌活性接近异烟肼、利福平,与原有抗结核药物无交叉耐药，组织穿透性好,其他的喹诺酮类药物：氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星,抗结核病药的用药原则,早期用药；,联合用药,：联合应用两种或两种以上的药物,坚持全疗程规律性用药；,适宜剂量,难治性肺结核病因分析和防治对策,对初治肺结核病人，只要结核菌对药物敏感，遵循化疗早期、联用、适量、规律和全程五原则，,90-100%,可以治愈。,导致难治性肺结核的原因是医生、社会、患者和其他原因。,医源性：,化疗方案不合理、治疗不彻底。单用，剂量不足，疗程过长或过短，随意减量或停药。,社会因素,：,流动人口多，居住密集，环境卫生差，易感人群多、医药市场管理失控、宣传力度不够、市场经济，医生素质差。,患者因素,：,健康教育宣传不够，害怕副作用，免疫功能低下，经济条件所限。,其他原因：,原发性耐药，合并症多，误诊。,合理的有效化疗方案,初治强化,:,宜用四药联用，,2HRZE(S)/4H,3,R,3,，,2HRZE(S)/6HR,组合药或复合药。,*,H,异烟肼、,R,利福平、,Z,吡嗪酰胺、,E,乙胺丁醇、,S,链霉素,*方案前面的数字为用药月数，后面的下标为每周用药次数。,复治化疗,:,初治病例因为某化疗方案疗程不足而复发，或因细菌耐药而致化疗失败需重新治疗。化疗方案的制定和疗程都应该根据情况决定。,如果初治时用的是联合用药，规律治疗，病灶曾明显吸收好转，但因疗程不足而复发者，结核菌耐药的几率小，用原方案治疗仍有效。,如果初治时用单用，不规则治疗，使结核菌产生了耐药，则复治时需要重新制订方案，撤去不敏感的药物。至少联用,2,种以上敏感药物，但保留异烟肼。,不可以在无效药物联用的基础上只加一种敏感药，貌似联用实为单用，不久又对新加的这种药物产生耐药性。这样逐一加用，最后对所有的药物都产生耐药性，陷入无药可用的境地。,复治病人的疗程不能按常规疗程而应该适当延长，待病菌转阴，病灶完全稳定还应该至少化疗一年。,成人和儿童推荐化疗方案,初 治 期,继 续 期,总月数,药 物,月 数,药 物,月 数,肺和肺外结核,HRZ(E),2,HR,4,6,脑膜炎和脑结核,HRZ(E),2,HR,10,12,化 学 预 防,H,6,6,HR,3,3,总结,一线抗结核药物包括几种？,异烟肼及利福平的体内过程的特点？一线药物的不良反应如何？,二线抗结核药物有哪些代表药物？,抗结核药物的应用原则？,
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