甲强龙在急诊中的应用课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,甲强龙在急诊中的应用,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用,免疫抑制作用,抑制脂质过氧化作用,增强对应激的抵抗力,血液和造血系统,中枢神经系统,骨骼肌,其他,磷脂,花生四烯酸,磷脂酶,A,2,脂氧化酶环氧化酶,白三烯前列腺素,NSAIDs,COX I,COX II,保护性,PG,致炎症,PG,抗炎作用的模式,甲 强 龙,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+,GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子,诱导型一氧化氮合成酶,环氧酶2 (,COX-2),磷脂酶,A,2,NK,2,-,受体,内皮素-1,脂皮素 -1,-受体,内核酶,中性肽链内切酶,GCS,GRE,糖皮质激素反应分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,糖皮质激素的抗炎作用机制,多环节炎症,抑制作用,多环节炎症抑制作用,减少白细胞聚集，抑制炎症反应,抑制组胺和各种炎性介质的释放,减少毛细血管的通透性,稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放,松驰支气管平滑肌,增强传统的支气管扩张剂的效果,糖皮质激素的抗炎作用,糖皮质激素的免疫抑制作用,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,阻碍原始淋巴细胞的转化、破坏淋巴细胞,抑制淋巴因子所引起的炎症反应,与某些实验动物（大鼠和小鼠）相比，皮质醇激素对人类的淋巴系统没有影响。对血细胞的迁移以及某些淋巴细胞株有一定的作用。它们最重要的作用是抗炎症效应。,然而，其他一些文献提到其对白细胞可能的直接效应 :,强的松龙免疫抑制效应的抗白血病特性,中性粒细胞,单核细胞,淋巴细胞,嗜碱性粒细胞,糖皮质激素的免疫抑制作用,脂质过氧化,(,作用于,CNS,细胞,),脂质双分子层,膜蛋白,胆固醇,来自,Hb,的,金属离子,氧自由基,细胞膜不可逆损伤,糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用,脂质双分子层,胆固醇,膜蛋白,氧自由基,插入细胞膜以及对抗自由基的保护作用,即刻作用是必须的!,糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用,甲,强,龙,糖皮质激素增强对应激的抵抗力,增加血管对血管活性物质的反应性，升高血压,增加肾上腺素受体的表达,提高血糖水平，使机体有足够能量对抗应激,糖皮质激素对血液与造血系统的作用,降低外周血单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞数,刺激骨髓造血功能，增加红细胞、血小板和多核白细胞数,增加血红蛋白、纤维蛋白含量和缩短凝血时间,糖皮质激素的其他作用,中枢神经系统：提高兴奋性，出现欣快、失眠，可诱发精神失常,骨骼肌：,缺乏时产生肌萎缩,过量则导致类固醇肌病,其他：促进胃酸和胃蛋白酶分泌,糖皮质,激素,急性脊髓损伤,脓毒血症休克,ARDS,糖皮质激素在急诊的应用,其他急诊疾病,甲强龙在其它急诊疾病中的应用,哮喘危象,变态反应和过敏性休克,急性肾上腺功能不全,甲状腺机能减退,粘液水肿性昏迷,多发性硬化(,MS),急性发作和并发急性视神经炎,急性感染性多神经炎,急性特发性面瘫,急性血小板减少性紫癜,急性婴儿喉气管支气管炎,在肿瘤中的广泛应用：急性肿瘤压迫综合征，高钙血症和溶血性贫血,骨髓增生低下，感染综合症，等等,甲强龙在,ARDS,病人中的应用,A,cute,R,espiratory,D,istress,S,yndrome,急性呼吸窘迫综合征,同义词,休克肺,急性肺损伤,(,ALI,),A,不是成人的意思,A R D S,心功能正常的病人出现,急性呼吸功能衰竭,伴渗出性肺水肿,低氧血症,(,血液中,O,2,),病情进展导致纤维化,常在下列情况下发生,:,直接导致肺部组织损伤,肺炎,(X,线,/,药物,/,误吸,/,感染,/,烟雾,/,胸部损伤,),肺外原因,烧伤,/,休克,/,创伤,/,严重感染,/,脂肪栓塞,/,人工通气,.,A R D S,的定义,该病人60多岁，恶性肿瘤术后，发生多种并发症包括深静脉栓塞，肺栓塞以及会阴部脓肿，并出现,低氧血症以及两肺浸润影,，没有左房压力升高的迹象。,A R D S,炎症期,多种细胞因子活化,(TNF-, IL-1 .),纤维增生期,肺细胞, 纤维原细胞增生,(IL-6,和/或,IL-8,诱导下,),最后为纤维化期,胶原纤维大量积聚,预后,死亡率可高达,70 %.,是一种病情发展迅速的综合征,A R D S,的分期,基于糖皮质激素具有多种抗炎特性的认识,:,-,抑制,TNF-,以及,IL-1,的产生,-,膜稳定作用,-,灭活补体级联反应,由上述特性推测，危重病人,(,感染性休克,- ARDS),使用糖皮质激素可能获益。,激素作用原理：,增加心搏出量，减少周围血管阻力， 保护细胞膜的完整性，阻止肺栓塞。,上世纪70年代,A R D S,治疗策略,临床研究,:,静脉使用甲强龙预防或治疗早期,ARDS,病人。,给药方法,:,短期,( 48 h),大剂量静脉给予,甲强龙(30,mg/kg，,每6小时一次)。,结果,:,甲强龙未能改善肺功能，且增加了病人的感染率。,结论,:,本研究不支持对,ARDS,早期病人使用甲强龙。,Weigelt et al - Arch. Surg. 1985,早期使用皮质激素治疗呼吸衰竭,上世纪80年代,ARDS,治疗策略,新目标,:,通过长期给予适当剂量的甲强龙以抑制确诊,ARDS,病人的晚期自身免疫反应,(,治疗的第,1,天发生,ARDS,后的第,7,天,).,给药方法,:,负荷剂量,:,2mg/kg,冲击式静注给药,第1,14,天:,2mg/kg / mg/kg,每6小时一次,),第15 ,21,天:,1mg/kg / mg/kg,每6小时一次),第,22 28,天:,0.5 mg/kg / mg/kg,6小时一次,),第29, 30,天:,mg/kg,口服/天一次,第 31, 32,天:,0.125,mg/kg,口服/天一次,结果,:,肺损伤指数,(,LIS,) ,多脏器功能不全,(,MODS,),评分，病死率以及院内感染发生率均下降。,Meduri et al - Jama 1998,长期使用甲强龙治疗难治性,ARDS,病人疗效研究,前瞻性，随即，双盲，安慰剂对照临床研究,上世纪90年代,ARDS,治疗策略,甲强龙长疗程对,ARDS,的疗效,(,Meduri),背景,-目前尚无能显著改善急性呼吸窘迫综合征(,ARDS),病程的有效药物治疗方案，,ARDS,的病死率仍在50%以上。,目的,-确定长疗程甲泼尼龙(甲强龙)治疗对难治性,ARDS,患者肺功能及病死率的影响。,设计,-随机、双盲、安慰剂对照试验。,地点,-4个医学中心的内科加强监护病房(,MICU)。,参加者,-24例重症,ARDS,患者，呼吸衰竭第7天时肺损伤评分(,LIS),无改善者。,TNF- - IL 1 - IL 6 , 2/16 5/8,高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册1994; 21(2); P88-91,增加血管对血管活性物质的反应性，升高血压,4 mg / kg / h 48 h,Severe Sepsis & Septic Shock,炎症前级联: NF-B,若甲强龙治疗开始过晚 ( 受伤后38 小时 ), 没有明显并发症的情况下，需予甲强龙维持48小时。,对炎症反应的调节作用恰恰相反。,对退伍军人的研究: N.,糖皮质激素或氢化可的松,细胞膜脂质双分子层断裂,1995年,对 1966 到1993年间进行的所有随机对照研究资料进行了荟萃分析,长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究,甲强龙长疗程对ARDS的疗效(Meduri),药物干预：,16例患者接受甲泼尼龙(甲强龙)治疗，8例接受安慰剂。甲泼尼龙(甲强龙)的起始剂量为每天2,mg/kg，,连续用药32天。 4例患者治疗10天，,LIS,评分改善不及1分，被单盲转至另一组治疗。,主要预后指标：,主要肺功能改善率及病死率，次要预后指标为多器官功能障碍综合征(,MODS),及院内感染的改善。,甲强龙长疗程治疗对,ARDS,的疗效,结果,结果,:,第10天时，甲强龙治疗组：,与第5天相比，肺损伤指数显著下降,(p0.001)。,与第5天相比，,氧合指数（,PaO2 / FIO2）,明显改善,(p 0.01) 。,与第7天相比，,多脏器功能不全评分,MODS,显著下降,(p 25 %,严重脓毒血症患者300人+ 250 g ACTH刺激试验,由TNF-, IL-1, IL-6, 干扰素, LB4, PAF, 以及补体等介导,继发脊髓损害,医生经常认为大部分脊髓损害发生在损害当时，但它的确可以继发于初始损伤,与急诊医师最为相关的工作是最大限度地预防和减轻继发损害,Young W J of Emergency Medicine 11:13-22,继发脊髓损害,不适当的操作手法,小心的操作手法可以预防脊髓损害的加重,非常重要的假定：认为有脊髓损伤因而时刻保护它，直到该诊断被排除,低氧血症和低血压,对损伤的急性反应,水肿、出血、损伤神经元释放代谢性活性物质,Young W J of Emergency Medicine 11:13-22,脊髓损作的病理生理变化,急性,CNS,损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和组织结构改变,1,不使用,任何药物伤后12-14小时仍然能够逆转这些已经发生的变化，改善预后,2,1.,Braughler JM,等,J Neurosurg. 1985; 62; 806,2.,高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册1994; 21(2);,P88-91,甲泼尼龙的作用机理,提高神经元中酶的活性,抑制脂质水解作用,稳定细胞膜,抑制钙离子介导的神经元丝的水解,减缓细胞衰亡,促进神经原兴奋和突触的传递,脊髓微血管渗透性的保护,细胞膜脂质双分子层断裂,产生自由基,脂质过氧化,甲强龙可以保护细胞不受进一步破坏,甲泼尼龙的作用机理,动物实验发现（当有氧环境转为无氧环境时）过氧化物和氢氧根的产生能促进脂质过氧化。,研究发现在不同实验中,大剂量的甲强龙都具有抗氧化、抑制脂质过氧化的作用,。,以上发现刺激了人们开始,NASCIS,研究,(,N,ational,A,cute,S,pinal,C,ord,I,njury,S,tudy),甲强龙：为什么？,甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究,NASCIS IJAMA 1984; 251:45-52,NASCIS II The new England Journal of,Medicine 1990; 332(20)1405-11,NASCIS III,JAMA 1997; 277(20); 1597-1603,NASCIS,：,全美急性脊髓损伤研究组,甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究,NASCIS I: 100mg,和 1000,mg,两组间疗效无差异,NASCIS II:,伤后12,h,内，30,mg/kg,于15分钟内静注；,mg/kg/h,静脉维持23小时。结论：,脊髓损伤后8,h,内大剂量甲强龙治疗对提高,神经系统恢复率有显著统计学差异,NASCIS III,499,例病人随机试验,(adm. time 25 %,脓毒血症性休克,脓血症,CO,脓毒血症性,休克,严重脓血症,M.O.F.,脓血症,严重脓血症,脓毒血症性休克,背景,(1),甲基强的松龙 (Solu-Medrol,),以往治疗,感染性休克，,先以,30,mg / kg,体重静脉注射，继以,5mg/kg/h,输注9小时。,问题,:,大剂量的甲基强的松龙并没有降低病死率，,因此,不主张将其作为辅助用药。,1995,年,对,1966,到1993年间进行的所有随机对照研究资料进行了,荟萃分析,结果 :,使用大剂量甲强龙的方案被废弃。,Lefering & al 1995 : Crit. Care Med.,皮质激素在脓毒败血症和,感染性休克,中的使用争议：一项荟萃分析,对退伍军人的研究,: N. Engl. J. Med. 1987,大剂量甲强龙对有脓毒败血症临床表现病人死亡率的影响,Peduzzi :,临床对照研究,1991,老年病人使用皮质激素治疗脓毒败血症的协作研究,背景,(2),关于在感染性休克合并隐匿性肾上腺功能不全以及/或存在周围糖皮质激素抵抗综合征的病人中使用激素替代疗法一直有争议。,Lefering & al : Crit. Care Med.1995,皮质激素在脓毒败血症和,感染性休克,中的使用争议：一项荟萃分析,测定感染性休克病人使用促肾上腺皮质激素后的皮质激素水平表明其存在相对性皮质功能不全,(,增幅, 9 g/dL),该研究表明,-,至少,2/3,的严重脓毒败血症病人,肾上腺储备功能不足,-,这类病人在28天时的病死率大约为75%,Annane : Jama 2000,感染性休克,的分类,Management,处理,1. 早期复苏,处 理,早期复苏,Early Goal-Directed Therapy (EGDT),明确诊断,抗生素治疗,病原治疗,补充血容量及给予升压药,糖皮质激素,控制血糖,重组活性蛋白,C,EGDT : protocol,Goals,EGDT, 6,H,是基于,糖皮质激素对炎症级联反应作用方面的知识。,健康志愿者使用内毒素（脂多糖）的临床试验结果。,对脓毒败血症患者进行的相应临床试验。,使用激素进行合理替代治疗,核因子,-,B (NF-B),和糖皮质激素受体,- (GR-),对炎症反应的调节作用恰恰相反。,NF-B,具有促进炎症发生的作用,GR-,有助于抑制炎症反应,炎症前,/,抗炎症级联反应,刺激因子,: TNF-,p65,p50,I,B,p65,p50,I,B,mRNA,TNF-,- IL 1, - IL 6 ,炎症前级联:,NF-,B,炎症,平衡,图例,=,刺激因子,=,蛋白酶降解,I,B,=,激活,NF,B,=,转导,=,产生,mRNA,=,产生细胞因子,失活的,NF,B,激活的,NF,B,p65,p50,mRNA,GR-,+ GC,NF,B,失活,I,B,IL 10,抗炎症级联,GR-,平衡,糖皮质激素或氢化可的松,图例,=,皮质激素,=,活化糖皮质激素受体,-,=,使(,GR-NFB),复合物失活,=,转导,=,产生,mRNA,=,产生,I B,和,IL 10,=,通过,I B,使,NFB,失活,= IL10,封闭作用，使,I B,降解,I,B,炎症得到控制,健康志愿者研究情况,低剂量氢化可的松,(3 g / kg /,分钟，共,6,小时,),在内毒素给予前或同时给予,-,可预防,-,发热,-,心动过速,-,血浆,C,反应蛋白（,CRP),水平升高,-,血浆,TNF-,水平升高,-,促进,- IL-10,的合成,-,停用氢化可的松可导致炎症反应反跳,Barber et al : J. Immunol. 1993,糖皮质激素改变内毒素引起的激素和细胞因子反应,多中心、随机对照的研究,严重脓毒血症患者300人,+ 250,g ACTH,刺激试验,随机分为两组 :,安慰剂组,糖皮质激素组,氢化可的松,200 mg/,天,x 7,天 + 氟氢可的松,: 50,g/d,口服,终点 : 第28天的死亡率,Annane JAMA 2002;288:862-871,脓血症病人进行研究的情况,脓血症病人进行研究的情况,低剂量氢化可的松 (100,mg / 8 hrs for 5 days),氢化可的松: 22,pts ,安慰剂: 19,pts,-,降低,-,血浆中促炎症细胞因子水平,(IL-1, IL-6 ),-,发热,-,心率,-,病人需要使用血管加压药物的时间,- 28,天时病死率下降,31 %,-,升高,-,病人的平均动脉压,-,全身血管阻力,在第七天时，,68 %,的使用氢化可的松病人休克得以纠正（而安慰剂组仅,21%,),-,停用氢化可的松可导致休克再发,Bollaert et al : Crit. Care Med. 1998,Reversal of late 感染性休克 with supra-,physiologic doses of hydrocortisone,Annane,研究提示,感染性休克病人普遍存在下丘脑垂体肾上腺轴功能改变,该研究为低血压对液体复苏反应不佳，且有其他脏器功能不全，需要机械通气的脓毒败血症病人初始治疗使用氢化可的松提供了强有力的证据。,在治疗开始前，测试病人对促肾上腺皮质激素的反应性。,如果病人糖皮质激素水平上升超过,9 g/dL，,为减少可能出现的不良事件，不用氢化可的松或中断给药。,结论治疗建议,对于难治性脓毒血症休克患者可静脉给以氢化可的松,:,200-300 mg/,天 (甲强龙40-60,mg/,天),分34次和持续静脉点滴,+/-,在 250,g ACTH,兴奋试验后,逐渐减量 ?,氟氢可的松(50,g/,天 口服) ?,Dellinger Int Care Med 2004;30:536-555,结论治疗建议,