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*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第二节,遗传性共济失调,（,hereditary ataxia,）,遗传性共济失调指一组以慢性,进行性小脑性共济失调为特征,的遗传变性病。临床症状复杂,，交错重叠，具有高度的遗传,异质性，分类困难。,部位：,遗传性共济失调主要损及小脑,及其传导纤维受累，并常累及,脊髓后柱、锥体束、桥脑核、,基底节、脑神经核、脊神经节,及自主神经系统。,三大特征,：,世代相接的遗传背景；,共济失调的临床表现；,小脑损害为主的病理改变。,传统分类：,根据主要受累部位分为脊髓型、脊,髓小脑型和小脑型。,Harding,（,1993,）提出根据发病年龄,、临床特征、遗传方式和生化改变,的分类方法已被广泛接受。近年来,常染色体显性小脑共济失调,（,autosomal,dominant,cerebellar,ataxia,，,ADCA,）,部分亚型的基因已被克隆和测序弄清了致病基因内三核苷酸如（,CAG,）的拷贝数逐代增加的突变是致病原因。,因为,ADCA,的病理改变以小脑、脊髓和脑干变性为主，故又称为脊髓小脑性共济失凋（,spinocerebellar,ataxia,，,SCA,），根据其临床特点和基因定位可分为,SCA1-21,种亚型。,病名,遗传方式,染色体,定位,三核苷酸重复,起病年龄（岁）,早发性共济失调（,20,岁前发病）,常染色体隐性遗传,Friedreich,共济失调,AR,9q,GAA,（,N,42,，,P,65,1700,）,13,（婴儿,50,）,腱反射存在的类,Friedreich,共济失调,Marinese-Sjgnen,综合征,晚发性共济失调,常染色体显性小脑性共济失调（,ADCA,）,伴有眼肌麻痹或锥体外系特征，但无视网膜色素变性（,ADCA I,）,SCA,1,AD,6q,CAG,（,N,39,，,P40,）,30,（,6,60,）,SCA,2,AD,12q,CAG,（,N=14,32,，,P35,）,30,（婴儿,67,）,SCA,3,（,MJD,）,AD,14q,CAG,（,N,42,，,P61,）,30,（,6,70,）,SCA,4,AD,16q,SCA,8,AD,13q,CTG,（,N=16,37,，,P,80,）,39,（,18,65,）,伴有眼肌麻痹或锥体外系特征和视网膜变性（,ADCA II,）,SCA,7,AD,3p,CAG,（,N,36,，,P37,）,30,（婴儿,60,）,纯,ADCA,（,ADCA ,）,SCA,5,AD,11cent,30,（,10,68,）,SCA,6,AD,19p,CAG,（,N,20,，,P=21,29,）,48,（,24,75,）,SCA,10,AD,22p,35,（,15,45,）,齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩,AD,12p,CAG,（,N,36,，,P49,）,30,（儿童,70,）,已知生化异常的共济失调,维生素,E,缺乏共济失调,低,蛋白血症,线粒体脑肌病,母系遗传,线粒体,DNA,突变,氨基酸尿症,肝豆状核变性,AR,13q14,点突变,18,（,5,50,）,植烷酸累积症（,Refsum,）,共济失调毛细血管扩张症,（,ataxia,telangiectasia,）,AR,11p,一、,Friedreich,型共济失调,（,Friedreich,ataxia,）,（一）概述,1,、概念,Friedreich,型共济失调是小脑性共济失调,的最常见特发性变性疾病，由,Friedreich,（,1863,）首先报道。,2,、发病特点,为常染色体隐性遗传，男女均受累，人群,患病率为,2/10,万，近亲结婚发病率高可达,5.6%,28%,。,3,、临床特征,儿童期发病，肢体进行性共济失,调，腱反射消失，,Babinski,征阳性,，伴有发音困难、锥体束征、深,感觉异常、脊柱侧突、弓形足和,心脏损害等。,（二）病因及发病机制,Friedreich,共济失调（,FRDA,）是由位,于,9,号染色体长臂（,9q13-12.1,）,frataxin,基因非编码区,GAA,三核苷酸,重复序列异常扩增所致。,95%,以上,的病人有该基因第,18,号内含子,GAA,点异常扩增，正常人,GAA,重复,42,次,以下，病人异常扩增（,66,1700,次）,形成异常螺旋结构可抑制基因转录。,Friedreich,共济失调的基因产物,frataxin,蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心脏,及肝脏等细胞线粒体的内膜，其缺,陷可导致线粒体功能障碍而发病。,（三）病理,肉眼脊髓变细，以胸段为著。镜下脊,髓后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变,性，后根神经节和,Clark,柱神经细胞丢,失；周围神经脱髓鞘，胶质增生；脑,干、小脑和大脑受累较轻；心脏因心,肌肥厚而扩大。,（四）临床表现,1,、发病年龄,通常,4,15,岁起病，偶见婴儿和,50,岁以,后起病者。,2,、主要症状,（,1,）进展性步态共济失调，行走不,稳、步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒；,（,2,）,2,年内出现双上肢共济失调，表,现动作笨拙、取物不准和意向性震颤；,（,3,）在此早期阶段膝腱反射和踝反,射消失，出现小脑性构音障碍或暴,发性语言，双上肢反射及部分患者,双膝腱发射可保存。,（,4,）双下肢关节位置觉和振动觉受,损，轻触觉、痛温觉通常不受累。,（,5,）双下肢无力发生较晚，可为上,或下运动神经元损害，或二者兼有。,（,6,）患者在出现症状前,5,年内通常,出现伸性跖反射，足内侧肌无力和,萎缩导致弓形足伴爪型趾。,3,、体格检查,可见水平眼震，垂直性和旋转性眼震,较少，双下肢肌无力，肌张力低，跟,膝胫试验和闭目难立征阳性，下肢音,叉振动觉和关节位置觉减退是早期体,征；后期可有,Babinski,征、肌萎缩，,偶有括约肌功能障碍。约,25%,患者有,视神经萎缩，,50%,有弓形足，,75%,有,上胸段脊柱畸形，,85%,有心律紊乱、,心脏杂音，,10%,20%,伴有糖尿病。,4,、辅助检查,（,1,）骨骼,X,片：,骨骼畸形；,CT,或,MRI,：脊髓变细，小脑和脑干受,累较少；,（,2,）心电图：,常有,T,波倒置、心律,失常和传导阻滞；,超声心动图：,心室肥大、梗阻；,视觉诱发电位波幅下降；,（,3,）,DNA,分析：,FRDA,基因,18,号内,含子,GAA,大于,66,次重复。,（五）诊断及鉴别诊断,1.,诊断,（,1,）儿童或少年期起病，逐渐从下,肢向上肢发展的进行性共济失调，深,感觉障碍如下肢振动觉、位置觉消失,，腱反射消失等；,（,2,）构音障碍，脊柱侧凸，弓形足，,MRI,显示脊髓萎缩，心脏损害及,FRDA,基因,GAA,异常扩增。,2.,鉴别诊断,不典型病例需与以下疾病鉴别：,（,1,）腓骨肌萎缩症：遗传性周围神经,病，可出现弓形足；,（,2,）多发性硬化：缓解复发病史和,CNS,多数病变的体征；,（,3,）维生素,E,缺乏：可引起共济失调,，应查血清维生素,E,水平；,（,4,）共济失调毛细血管扩张症：,儿童期起病小脑性共济失调，特征,性结合膜毛细血管扩张。,（六）治疗,无特效治疗，轻症给予支持疗法和,功能锻炼，矫形手术如肌腱切断术,可纠正足部畸形。较常见的死因为,心肌病变。在出现症状,5,年内不能,独立行走，,10,20,年内卧床不起，,平均患病期约为,25,年，平均死亡年,龄约为,35,岁。,二、脊髓小脑性共济失调,（,spinocerebellar,ataxia,SCA,）,（一）概述,1,、概念,脊髓小脑性共济失调是遗传性共济,失调的主要类型。包括,SCA1-21,。,2,、特点,成年期发病，常染色体显性遗传和,共济失调，并以连续数代中发病年,龄提前和病情加重（遗传早现）为,表现。,3,、分类,Harding,根据有无眼肌麻痹、锥体外,系症状及视网膜色素变性归纳为三,组十个亚型（表,16-1,），即,ADCA,型、,ADCA,型和,ADCA,型。这,为临床病人及家系的基因诊断提供,了线索，,SCA,的发病与种族有关，,SCA1-2,在意大利、英国多见，中国,、德国和葡萄牙以,SCA3,最常见。,（,二）病因及发病机制,常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济,失调具有遗传异质性，最具特征性的,基因缺陷是扩增的,CAG,三核苷酸重复,编码多聚谷氨酰胺通道，该通道在功,能不明蛋白（,ataxins,）和神经末梢上,发现的,P/Q,型钙通道,1A,亚单位上；,其他类型突变包括,CTG,三核苷酸,（,SCA8,）和,ATTCT,五核苷酸,（,SCA10,）重复序列扩增,，这种扩,增片断的大小与疾病严重性有关。,SCA,是由相应的基因外显子,CAG,拷,贝数异常扩增产生多聚谷氨酰胺所致,（,SCA8,除外）。,每一,SCA,亚型的基因位于不同的染色,体，其基因大小及突变部位均不相,同。,SCA,有共同的突变机制造成,SCA,各亚型的临床表现雷同。,然而，,SCA1,各亚型的临床表,现仍有差异，如有的伴有眼,肌麻痹，有的伴有视网膜色,素变性，提示除多聚谷氨,酰胺毒性作用之外，还有,其它因素参与发病。,（三）病理,SCA,共同的病理改变是小脑、脑干,和脊髓变性和萎缩，但各亚型各有,特点，如,SCA1,主要是小脑、脑干的,神经元丢失，脊髓小脑束和后索受,损，很少累及黑质、基底节及脊髓,前角细胞；,SCA2,以下橄榄核、脑桥,、小脑损害为重；,SCA3,主要损害,脑桥和脊髓小脑束；,SCA7,的特,征是视网膜神经细胞变性。,（四）临床表现,SCA,是高度遗传异质性疾病，各,亚型的症状相似，交替重叠。,SCA,典型表现是遗传早现现象，,表现为同一家系发病年龄逐代,提前，症状逐代加重。,1.,共同临床表现,（,1,）发病年龄,30,40,岁，也有儿童期及,70,岁起病者。,（,2,）病程,隐袭起病，缓慢进展。,（,3,）主要症状,首发症状多为下肢共济失调，走路摇,晃、突然跌倒、发音困难；继而双手,笨拙及意向性震颤，可见眼震、眼,慢扫视运动阳性、痴呆和远端肌萎缩,（,4,）体格检查,肌张力障碍、腱反射亢进、病理反射阳性、痉挛步态和震颤觉、本体感觉丧失。,（,5,）后期表现,起病后,10,20,年患者不能行走。,2.,各亚型表现,除上述共同症状和体征外，各亚型各,自的特点构成不同的疾病。,（,1,）,SCAl,的眼肌麻痹，尤其上视不,能较突出；,（,2,）,SCA2,的上肢腱反射减弱或消失,，眼慢扫视运动较明显；,（,3,）,SCA3,的肌萎缩、面肌及舌肌纤,颤、眼险退缩形成凸眼；,（,4,）,SCA8,常有发音困难；,（,5,）,SCA5,病情进展非常缓慢，症状,也较轻；,（,6,）,SCA6,的早期大腿肌肉痉挛、下,视震颤、复视和位置性眩晕；,（,7,）,SCAl0,的纯小脑征和颜痫发作；,（,8,）,SCA7,的视力减退或丧失，视网,膜色素变性，心脏损害较突出。,（五）辅助检查,1,、,CT,或,MRI,：,小脑和脑干萎缩，尤其,是小脑萎缩明显，有时脑干萎缩；,2,、脑干诱发电位：,可异常，,肌电图：周围神经损害；,3,、脑脊液：,正常；,4,、确诊及区分亚型可用外周血白细胞,进行,PCR,分析，,检测相应基因,CAG,扩,增情况,证明,SCA,的基因缺陷。,（六）诊断及鉴别诊断,1.,诊断,根据典型的共性症状，结合,MRI,检,查发现小脑、脑干萎缩，排除其它,累及小脑和脑干的变性病即可确诊,。虽然各亚型具有特征性症状，但,临床上仅根据症状体征确诊为某一,亚型仍不准确（,SCA7,除外），均应,进行基因诊断，用,PCR,方法可准确,判断其亚型及,CAG,扩增次数。,2.,鉴别诊断,与多发性硬化、,CJD,及感染引起,的共济失调鉴别。,（七）治疗,尚无特效治疗，对症治疗可缓解症状。,1,、药物治疗,左旋多巴可缓解强直等锥体外系症状；,氯苯胺丁酸（,baclofen,）可减轻痉挛；,金刚烷胺改善共济失调；毒扁豆碱或,胞二磷胆碱促进乙酰胆碱
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