2016NSCLC靶向诊断治疗进展优秀PPT

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2016,NSCLC,靶向诊断治疗进展,南京明基医院 石余先,2004年,发觉EGFR敏感突变,1978,发觉EGFR,2009,年,BRAF,突变,2005,年,T790M,突变,EMT,2006,年,Her-2,突变,2007,年,ALK,融合基因,2008,年,CTCS,中检测到,T790M,突变,关键发觉,治疗发展,FDA/cFDA,批准的治疗,研发中的药物,2003,年,吉非替尼上市,（有条件）,2004,年,厄洛替尼上市,（二线）,20013,年,厄洛替尼一线,阿法替尼,2011,年,埃克替尼上市,克唑替尼上市,2014,年,AZD9291,CO 1686,2014,年,埃克替尼一线,Ceritinib,2015,2015,年,AZD9291,2013年,发觉ROS1、,RET重排,NSCLC,靶向治疗发展历程,2011,年,阿法替尼,+,西妥西单抗（,I,期）,EGFR,突变,（,1,）,EGFR,常见突变治疗,（,2,）,EGFR,少见突变治疗,EGFR,突变的优势人群,腺癌患者,EGFR,突变率,50%,。,不吸烟腺癌,EGFR,突变率,6070%,。,鳞癌患者,EGFR,突变率,10%,。,NSCLC,分子通路及潜在靶点,NSCLC,分子通路及潜在靶点,ErbB,家族包括,4,个成员：,EGFR,（,ErbB1,或,Her-1,），,Her-2,（,ErbB2,），,Her-3,（,ErbB3,）和,Her-4,（,ErbB4,）,EGFR,分为细胞外的配体结合结构域、疏水的跨膜结构域和细胞内的酪氨酸激酶结构域。,EGFR,与,EGF,、转化生长因子,（,TGF,）或神经生长因子等配体结合后，形成同源二聚体，有时也可与,ErbB,家族其他成员形成异源二聚体。使细胞内的,5,个酪氨酸残基自身磷酸化，活化,Ras-Raf-MAPK,，,ERK1,，,ERK2,，,PI3K-AKT,，,JNK,等信号传导途径，引发基因转录、蛋白质翻译、,DNA,合成，促进细胞增殖、迁移、黏附、血管新生和凋亡抑制。,EGFR-TKI,作用机制,75%,对,TKI,有效,25%,原发耐药,敏感性与突变位点有关,EGFR突变患者靶向治疗药物确定有效吗？,EGFR-TKI,耐药的机制,Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.,同时有,EGFR,扩增,机制不明,SCLC,转化,T790M,EGFR-TKI,获得性耐药机制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,EGFR 靶基因变更,60%,旁路激活,20%,机制不明,15-20%,第三代,EGFR-TKI,：针对,T790M,对活化突变有效,但耐药性增加,剂量限制性毒性,阻止了剂量递增,以抑制,T790M,对活化突变和,T790M,均有高度活性,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,三种临床失败模式,57.3%,(130/227),24.2%,(55/227),18.5%,(42/227),爆发进展,:,缓慢进展,局部进展,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,疾病限制3个月,与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加,症状评分达到2,疾病限制6个月,与以往评估相比，肿瘤负荷略微增加,症状评分达到1,疾病限制3个月,孤立性颅外进展或颅内进展,症状评分达到1,EGFR-TKI,治疗,NSCLC,失败,爆发进展,化疗,缓慢进展,局部进展,持续,TKI,治疗,持续,TKI,治疗,+,局部治疗,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（,2013,版）,临床实践,EGFR,（,1,）,EGFR,常见突变治疗,（,2,）,EGFR,少见突变治疗,EGFR,少见突变,(,占比,812%),Yasuda H et al. Lancet Oncol. 2012. 13(1): e23-31,EGFR,少见突变,EGFR突变的发觉在NSCLC靶向治疗，其中最常见的激活突变为19外显子的缺失和21外显子的L858R错义突变,但也有大约10%的EGFR突变患者携带其他少见突变类型。,EGFR,少见突变,EGFR少见突变与经典EGFR敏感突变在流行病学、预后及EGFR-TKI的疗效有所不同。,探讨显示814例高加索人种肺腺癌EGFR突变状况，对EGFR少见突变与经典突变对比：发觉EGFR少见突变表现与吸烟相关，总生存时间以及对EGFR-TKI的疗效不如经典的EGFR敏感突变。,但也存在较敏感的少见突变如G719x和L861Q突变。,EGFR,少见突变,EGFR少见突变在不同人种以及不同EGFR-TKI的疗效有所差异：,高加索人102例少见突变一代EGFR-TKI的PFS为4月。,在亚洲人中62例少见突变一代EGFR-TKI的PFS为5月。,二代EGFR-TKI阿法替尼对100例EGFR少见突变NSCLC患者的疗效得出阿法替尼对18-21外显子的少见突变有特殊好的疗效；而T790M和20外显子插入突变疗效差于传统化疗。,此外对于G719X、S768I和L861Q少见突变，阿法替尼较一代EGFR-TKI有更好的疗效。,67,例患者接受阿法替尼治疗,分三组,Lancet Onco,l 2015 Published Online June 5, 2015,20,外显子插入突变,18-21,外显子少见突变,原发,T790M,突变,阿法替尼治疗少见突变：,LUX-lung 2, 3, 6,合并分析,75,例患者,Lux-lung2,3,6,合并分析：阿法替尼治疗少见突变的疗效,结论：阿法替尼对某些类型的少见突变是有效的，特殊是 G719X, L861G 和 S768I，但其他类型，特殊20 外显子插入及原发T790M突变获益较少,Lancet Onco,l 2015 Published Online June 5, 2015,PFS : 10.7,个月,OS 19.4,个月,常见突变合并少见突变: 第一代TKI 澳大利亚探讨：常见突变合并少见突变(G719X和L861Q)效果,相对于少见突变的腺癌患者，常见突变合并少见突变,(G719X,和,L861Q),对,TKI,治疗更加敏感。（,both P0.001,）,Lohinai Z et al. J Thorac Oncol. 2015. 10(5): 738-46.,EGFR,少见突变小结,常见突变19 deletion 和L858R 占EGFR突变的90%，少见突变约占10%,少见突变中G719X，L861Q和S768较为常见（67%），对EGFR-TKI治疗也较敏感，其次代TKI疗效更优。,Afatinib对T790M突变合并少见突变和20外显子插入突变的疗效较差，ORR约为15%和10%，PFS约23月,ALK,融合基因,ALK,融合基因,2007年，日本学者Soda等通过cDNA文库筛选在肺癌中发觉棘皮动物微管样蛋白4-间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因，这是继EGFR、k-ras基因之后在NSCLC中新发觉的具有靶向药物的肿瘤生物标记。,在同一肿瘤标本中EML4-ALK融合基因可存在多种融合方式，提示EML4-ALK融合基因存在序列的多样性与困难性。,目前针对EML4-ALK融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交(FISH)、免疫组织化学(IHC)及基于PCR的分析技术。,ALK,融合基因,ALK融合活化可致细胞恶性转化，临床,探讨表明肿瘤标本中检测到含有EML4-ALK的NSCLC患者可从ALK特异性激酶抑制剂克唑替尼中获益，显著延长患者的总生存期。,ALK重排不是一个有利的预后因素,ALK,融合基因,克唑替尼治疗的患者1年内易发生获得性耐药，有探讨报道ALK TK结构域的L1196M、C1156Y位点突变与EML4-ALK融合变异肺癌患者服用克唑替尼治疗后的耐药相关。,热休克蛋白(HSP)HSP90抑制剂能快速降低患者肿瘤组织中EML4-ALK的水平而缓解肿瘤的进展，并且发觉在运用ALK抑制剂克唑替尼后获得性耐药的患者再用第2代的ALK抑制剂或者,HSP90抑制剂治疗是有效的,ALK,融合基因,针对,ALK,变异型肺癌的个体化治疗正在不断发展，不同的融合方式产生的酪氨酸激酶活性不同，导致从,ALK-TKI,中获益的程度可能不同,ALK,融合基因的临床特征明显存在于腺癌、不吸烟、年轻患者的肿瘤样本中，且印戒细胞癌中多见。,克唑替尼是,ALK,、,ROS1,、,MET,络氨酸激酶抑制剂,色瑞替尼用于治疗疾病进展或不耐受克唑替尼的,ALK,阳性转移性,NSCLC,ALK,重排和,EGFR,突变通常相互排斥。,其他少见突变基因的诊断治疗,ROS1,重排,人类ROS1基因是胰岛素受体家族的一种跨膜酪氨酸激酶，与禽流感肉瘤病毒UR2的v-ros序列具有同源性,ROS1属于受体络氨酸激酶家族，位于6号染色体长臂1622区，当发生基因重排时，ROS1高表达，可激活下游信号传导通路包括STAT3、PI3K和MAPK等通路。,两项大型的探讨共筛查2000例的NSCLC患者，发觉ROS1重排发生率为1%2%。,ROS1,重排,目前ROS1检测手段主要有FISH、RT-PCR、IHC，但尚无公认的伴随诊断方法。,FISH可识别全部类型的ROS1重排，灵敏度和特异度均较高，但也存在一些问题，无论是检测费用，还是对操作技术及检测结果的判读的要求都比较高，此外FISH筛查不能鉴别融合基因的具体融合变体。,RT-PCR具有可明确融合型、所需组织量极少等优点,IHC具有操作简洁，价格低廉等优点，但其检测的精确性依靠于蛋白表达量及相应抗体的敏感性和特异性。,ROS1,重排,ROS1融合基因是克唑替尼的有效作用靶点，临床试验表明克唑替尼对ROS1重排NSCLC具有高活性，ORR达72%；尽管克唑替尼对ROS1阳性NSCLC敏感，但仍无法避开耐药的产生。,ROS1克唑替尼耐药机制包括ROS1络氨酸激酶突变（ ROS1 G2032，L2155S突变），EGFR激活及上游皮间充质转化，近期又发觉新的克唑替尼耐药突变位点D2033N。,MET,扩增,C-MET也是络氨酸激酶受体家族成员之一，由原癌基因MET编码，位于7号染色体q31区，当c-MET与其配体HGF结合后，络氨酸残基自身磷酸化，激活细胞内多种信号通路，如PI3K、MAPK及STAT等通路，与肿瘤的增殖、转移、侵袭、血管形成、EMT等有关。,NSCLC中MET异样包括HGF或HGFR/c-MET 过表达，基因扩增在内的基因拷贝数增加及基因突变，外显子选择性剪切。,MET,扩增,约25%的NSCLC存在MET蛋白的过表达，约2%-4%的NSCLC存在MET扩增，与预后不良有关。此外MET扩增是EGFR敏感突变的NSCLC患者对EGFR-TKI产生获得性耐药的主要缘由之一。,在EGFR突变的EGFR-TKI获得性耐药NSCLC患者中，约5%-25%的患者存在MET扩增。,MET,扩增,探讨发觉HGF、c-MET在NSCLC中高表达，且在腺癌中高于鳞癌。,另有探讨表明c-MET基因拷贝数在不同的组织类型中均不同，其中低分化腺癌中c-MET的阳性表达率和c-MET拷贝数均较高。,HGFR过表达，高MET基因拷贝数以及MET基因扩增，高HGF水平，均提示NSCLC预后不良。,MET基因拷贝数是I期肺腺癌独立预后不良因素。,MET,扩增,目前主要接受FISH、实时荧光定量PCR等方法检测MET基因拷贝数，IHC检测蛋白表达水平。,目前针对HGFR/c-MET靶点的靶向药有多种，主要是单克隆抗体、HGF配体、小分子抑制剂以及其他通路的交互作用几方面考虑。,HGF抑制剂如AMG-102和AV-299都是目前进行NSCLC临床试验的抗HGF单克隆抗体。,MET,扩增,抗MET单抗MetMb在II期试验中，Onartuzumab+厄罗替尼治疗可以显著改善MET阳性患者的PFS和OS，而在III试验未能满足OS这一主要目标而被停止。,克唑替尼最初作为MET抑制剂被开发，临床探讨表明克唑替尼在c-MET基因扩增型NSCLC患者中呈现抗肿瘤活性。,卡博替尼是一个多靶点抑制剂，主要是以c-MET和VEGFR2为靶点，对RET、KIT、AXL、FLT3等也有抑制作用，临床显示其对NSCLC具有抗肿瘤作用,Tivantinib是非ATP依靠的c-MET抑制剂，对为活化的c-MET具有较强的选择性抑制作用，并且可以抑制c-MET的自我磷酸化。,RET,重排,KIF5B-RET是NSCLC中新发觉的一个融合驱动基因，为10号染色体上驱动蛋白家族基因KIF5B和受体酪氨酸激酶基因RET之间发生融合,RET也属于受体络氨酸激酶，正常状况下RET在肺组织低表达，当发生RET 重排时其表达明显增加。,RET蛋白的激活可激活多个下游信号通路：包括RAS、RAF、ERK；PI3K、AKT；JNK通路。,NSCLC突变频率为1%-2%.,目前探讨认为在NSCLC中RET基因重排与其他已知驱动突变互斥。,RET,重排,目前探讨认为RET融合基因阳性患者多表现为：年轻、非吸烟、N2转移、肿瘤分化差、实体瘤为主亚型。,目前检测方法有FISH、RT-PCR和IHC,RET-TKI如：索拉替尼、舒尼替尼、凡德替尼、卡博替尼等靶向药物，但都不是特异性RET抑制剂，而是多靶点抑制剂。,另外发觉：RET融合基因对培美曲塞化疗有较好的反应。,KRAS,突变,KRAS在肺癌中突变率约为25%。,目前探讨认为腺癌、吸烟史、及高加索人种更易发生KRAS突变，且KRAS基因突变的NSCLC患者预后更差，目前对此没有较好的药物。,目前主要是针对下游效应分子MEK抑制剂的探讨。,MET抑制剂司美替尼、曲美替尼与化疗联合治疗已进入临床试验阶段。,mTOR抑制剂和FAK抑制剂、免疫检查点抑制剂可能是治疗的方向。,BRAF,突变,NSCLC中BRAF突变率为1%-4%,BRAF突变在女性、不吸烟、腺癌中更常见，且其通常不与其他基因同时发生突变。,目前针对BRAF突变主要的药物有达拉非尼和威罗替尼：探讨表明达拉非尼治疗BRAF V600E突变的NSCLC患者，缓解率可达40%，联合MET抑制剂曲美替尼ORR可增至63%。,HER2,突变,在NSCLC中，HER2扩增和HER2过表达分别大约占20%和6%-35%， HER2突变占1%-2%,HER2突变和NSCLC中以女性、不吸烟、腺癌居多,目前有曲妥珠单抗和阿法替尼在探讨。,NTRK1,融合,在,NSCLC,中,NTRK1,融合阳性率约为,3%,。,目前,NTRK1,抑制剂如克唑替尼、,ARRY470,和来他替尼在开展临床试验。,FGFR1,扩增,FGFR家族有四个成员（ FGFR1、 FGFR2、,FGFR3、 FGFR4），通过扩增、突变、异位而致肿瘤发生。,FGFR1在肺鳞癌中突变率约为13%-25%，在腺癌中仅1%,探讨认为吸烟可能通过破坏FGFR1基因与肺鳞癌的关系发生亲密关系，且FGFR1基因拷贝数与不良预后相关。,目前FGFR1抑制剂如ZD4547、BGJ398、LY2874455的探讨正进行临床探讨。,DDR2,突变,DDR2突变是受体络氨酸蛋白激酶，与其配体结合可诱导DDR2磷酸化，上调细胞基质金属蛋白酶1的过表达，与肿瘤转移有关,DDR2突变在肺鳞癌中的发生率约为4%-5%。,目前达沙替尼治疗DDR2突变肺鳞癌正进行临床探讨。,PIK3CA,突变,PI3/AKT/mTOR信号通路是肿瘤的活化信号通路。,PIK3CA基因的变更可引起PIK3信号通路的活化，与肿瘤的生存与增值有关,肺鳞癌PIK3CA扩增和突变率分别为37%和9%。,EGFRvIII,变异,EGFR敏感突变在鳞癌中特殊少见，但存在另外一种EGFR突变类型EGFRvIII。,EGFRvIII是一种突变的EGFR剪切变异体，发生于胞外区2-7外显子。,EGFRvIII剪切变异导致配体二聚体形成和促进磷酸化激活。,EGFRvIII在肺鳞癌中突变率约为5%-8%,EGFR单克隆抗体necitumumab已被FDA批准用于联合吉西他宾和顺铂治疗未经治疗的转移性肺鳞癌。,LUX Lung8探讨结果显示，在二线治疗方面，对于晚期肺鳞癌患者PFS，阿法替尼相较于厄罗替尼有明显优势。,97%,突变基因 相互排斥,(,美国肺癌突变联盟 ）,Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506.,已经上市或正在研发的靶向药物,其他耐药基因对应化合物的研发进展,Cancer Month 00, 2014,谢谢!,