PIVKA-II应用介绍-ppt课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,维生素,K,缺乏诱导蛋白,(PIVKA-II)作为,肝细胞癌血清肿瘤标志物的临床应用进展,为,肝脏疾病,提供有价值的解决方案,1,目录,PIVKA-II,介绍,PIVKA-II,国内外的准入和应用情况,PIVKA-II,成熟度、有效性、适用性,各医院,PIVKA,评估数据,2,PIVKA-II,介绍,维生素,K,缺乏或拮抗剂,-II,诱导的蛋白质（,P,rotein,I,nduced by,V,itamin,K,Absence or,A,ntagonist-II,），又叫脱,-,羧基凝血酶原,【Des-gamma-carboxy prothrombin(DCP)】,PIVKA-II,在以下患者的血清中出现,-,维生素,K,缺乏,-,使用华法林治疗,-HCC,：,1984,年首次被描述为肿瘤标志物,(Liebeman,1984),3,COOH,-NH-CH-CO-,CH,2,CH,2,COOH,-NH-CH-CO-,CH,2,CH,2,COOH,-NH-CH-CO-,CH,2,CH,HOOC,凝血酶原前体,正常凝血酶原,异常凝血酶原,VitK,VitK,PIVKA-II,肝细胞内,10,个,羧基谷氨酸残基,原发性肝癌的一种血清标志物,脱,-,羧基,(,异常,),凝血酶原,Howard A.Liebman,等,:,在经活检确实为肝细胞癌的,76,个患者中，我们发现有,69,个患者,(91%),的血清含有脱,-,羧基凝血酶原，一种异常的凝血酶原,(,异常凝血酶原的平均水平为,900ng/ml),。相反，在慢性活动性肝炎患者,(,平均水平,10ng/ml),或转移性肝癌患者,(,平均水平,42ng/ml),中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检测不到。,在,5,个使用维生素,K,治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有降低，说明它的出现并不是因为维生素,K,缺乏导致。行肿瘤手术切除术的,2,名患者和,1,名使用化疗的患者，其血清异常凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性。在,76,名患者中，经异常凝血酶原和,甲,胎蛋白的联合检测，有,64,名患者,(84%),确诊为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发性肝癌的实验室诊断中是有用的。,(N Engl J Med 1984;310:142731.),4,PIVKA-II,的浓度,(,正常人,肝细胞癌,慢性活动性肝炎,转移性肿瘤),(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427,1984),PIVKA-II(ng/mL),N=23N=76N=28N=17,正常,HCC,M.Carcinoma,100,000,10,000,1,000,100,20,300,30,CAH,5,活检确实为肝细胞癌,76,例,69/76,（,91%,）,PIVKA-II,阳性,平均水平,900,ng/ml,42,10,0,PIVKA-II,和,AFP,互为补充,Mita,et,al.Cancer 82:1643,1998,小的单体,HCC,，,最大直径小于,2cm,6,PIVKA-II,国内外的准入和应用情况,国外：,在日本，已将,PIVKA-II,检测项目列入,【,日本肝癌,学会肝癌诊疗规范,2009,年版,】,中，用于肝细胞癌高危人群的筛查及原发性肝癌的辅助诊断。,在日本，,PIVKA-II,的产品销量为,120,万测试,/,年。,2011,年开始销往海外，并且海外市场不断扩大。,对,PIVKA-II,作了大量研究，并已发表论文千余篇。,准入情况：,欧盟,CE,认证、日本厚生劳动省认证。,国内：,卫生部发布的,【,原发性肝癌诊疗规范（,2011,年版）,】,中用于肝细胞癌辅助诊断的标志物包括,PIVKA-II,。,东方肝胆外科医院、中山大学附属第一医院、西京医院等已开展相关研究，并发表若干文献。,准入情况：,中国,CFDA,上市许可。,目前,PIVKA-II,检测在日本,、,韩国,、,美国为保险适用项目。,日本,对肝硬化,、,慢性肝炎的肝细胞癌筛查：每月一回,AFP,或者,PIVKA-II,。,肝脏肿瘤的辅助诊断：以确证肝细胞癌为目的的,AFP,和,PIVKA-II,可同时检测,。,AFP-L3,组合,AFP,或者,AFP-L3,组合,PIVKA-II,只以一项为主。,肝细胞癌的治疗效果判定和复发指标：,AFP,和,PIVKA-II,可同时检测,。,韩国,PIVKA-II,检测保险适用。,美国,CPT code 83951,，在参比试验室保险适用可能,。,7,中国肝癌规范化诊治指南,8,日本,HCC,的早期诊断,-,定期检查,极高危人群,(,肝硬化,),间隔,3,至,4,个月超声检查,间隔,3,至,4,个月,AFP/PIVKA-II/AFP-L3,检测,间隔,6,至,12,个月,CT/MRI,检查,(,可选,),高危,人群,(,乙,型,丙,型慢性肝炎,非,病毒,性肝硬,化,),间隔,6,个月超声检查,间隔,6,个月,AFP,/PIVKA-II/AFP-L3,检测,The Japan Society of Hepatology,日本肝病学会,9,欧洲的报告,，,日本的经验,欧洲专家组的策略建议，目的为通过优化病毒性肝炎的管理更好地控制肝癌。,日本在,1980,年推出其为,HCC,患者制定的筛查方案，那时,HCC,患者的,5,年生存率为,5.1%,。随着筛查方案的推行和,HCC,治疗方面取得的进展，,在过去的,15,年里，,HCC,患者的生存率从,5.1%,提高到,42.7%,。,10,PIVKA-II,检测技术成熟度,检测原理：化学发光酶免疫分析法（,Chemiluminescent Enzyme Immunoassay,CLEIA,）,RIA,ELISA,改良ELISA,CLEIA,化学发光法是在放免和酶免两种方法基础上改进的一种新方法，无放射性和致畸物质，兼具以上两种方法的优点，且灵敏度和特异性高，是目前体外诊断检测方法中的佼佼者，已广泛用于目前的常规临床检测。,11,12,在不同疾病类型中检测,PIVKA-II,分组,例数,PIVKA-II,阳性率,肝细胞癌,317,77.3%,慢性肝病,162,7.4%,继发性肝癌,151,23.2%,其他肝脏病变,167,7.8%,消化系统肿瘤,152,7.9%,健康人,150,2.0%,不同疾病类型,PIVKA-II,的数值分布,与肿瘤分期,的相关性,分组,例数,均值,(mAU/mL),中位,数,(mAU/mL),、,期,12,10820.6,557.0,期,14,14422.9,1788.5,期,58,80653.7,8171.0,PIVKA-II,有效性,(1)-,中国境内的临床试验,13,单独诊断时的诊断学评价,灵敏度,特异性,准确性,PIVKA-II,77.3%,90.4%,86.6%,AFP,72.2%,90.4%,85.2%,联合诊断时的诊断学评价,灵敏度,特异性,准确性,PIVKA-II+AFP,86.1%,83.1%,84.0%,联合诊断在灵敏度和特异性平衡方面有优越性,PIVKA-II,有效性,(2)-,中国境内的临床试验,国外的研究显示,Cut off,20,25,30,35,40,45,50,灵敏度,85.1%,81.0%,79.3%,75.6%,72.7%,69.5%,66.7%,特异性,50.5%,74.3%,89.0%,93.6%,95.4%,97.2%,97.2%,Cut off,10,15,20,25,30,35,40,灵敏度,77.7%,71.1%,65.3%,62.8%,60.3%,54.5%,52.1%,特异性,47.7%,61.5%,63.3%,65.1%,67.9%,72.5%,76.1%,PIVKA-II,(mAU/mL),AFP,(,ng,/mL),(,Source:,Herai,et al.The Japan Society for Clinical Laboratory Automation,2007),2012,年，,Fujirebio,对中国,1099,名患者进行临床试验研究显示,14,PIVKA-II,有效性,(3)-,中国境内的临床试验,在中国医学科学院肿瘤医院，对,69,例经过手术、肝动脉化学栓塞疗法和射频消融术治疗后病情有缓解的患者进行研究。,治疗前,治疗后,p,值,阳性,阴性,阳性率,阳性,阴性,阳性率,PIVKA-II,53,16,76.8%,10,59,14.5%,0.001,AFP,34,35,49.3%,17,52,24.6%,0.003,15,PIVKA-II,有效性,(4)-,肝细胞癌复发的检测,AFP,PIVKA-II,肿瘤标记物水平,0,100,200,300,400,500,最初,术后,6,个月,12,个月,18,个月,24,个月,时间,在肝细胞癌复发时，,PIVKA-II,检测值达到,455 mAU/mL,，而,AFP,处于正常水平,(,Kim DY,2007),肝细胞癌复发后，,PIVKA-II,和,AFP,检测值的变化,PIVKA-II,AFP,国外的研究显示,(,Source:,M.Sakon,et al.,Journal of Japan Surgical Society,1990),(,Source:Adapted from DY Kim et al.,Scandinavian Journal of Gastroenterology,2009,16,PIVKA-II,有效性,(5),配合影像学进行辅助诊断,病例,1,42,岁，男性，,HBV,引起肝硬化,日期,AFP,(ng/mL),PIVKA-II,(mAU/mL),2014/4/15,15.5,61,2014/6/6,18.97,72,2014/8/4,MRI(,11mm HCC),2014/11/7,23.62,5869,2014/11/17,67.78,24562,病例,日期,AFP,(ng/mL),PIVKA-II,(mAU/mL),病例,2,2014/4/17,4.04,1031,MRI(,肝左叶及右后叶,3.3*2.5cm,占位，,HCC),病例,3,2014/11/7,8.6,468,CT,示肝内实质占位，确诊,HCC,病例,4,2014/11/13,19.1,1843,肝,段占位，确诊为多中心肝癌,当肿瘤标志物水平超过临界值时，即使腹部超声无法检测到病变，也需要实施更高灵敏度的检查，如动态,CT,、,MRI,以确定诊断。,期待,具有适合以上判断的高阳性似然比的肿瘤标志物,。,（,Source:,西南医院感染科,),PIVKA-II,社会适用性,肝细胞癌是世界上患者最多的恶性肿瘤之一。,每年有,60,万人死于肝癌，中国占半数以上（约,35,万人），新发病例约,36,万。,(,Source:,Liver cancer epidemic in China:Past,present and future 2011),在中国，肝细胞癌大多与,HBV,、,HCV,感染有关，,其中，,90%,有,HBV,感染背景。,我国现有,HBV,感染者约,9300,万。,(,Source:,Epidemiological serosurvey of Hepatitis B in China 2009),HCV,感染者约,560,万。,(,Source:,中国丙型肝炎血清流行病学研究,2011),早期诊断率低，确诊时多数病人已进入中晚期，治疗困难，预后很差，严重的威胁人民群众的身体健康和生命安全。,(,Source:,原发性肝癌诊疗规范,2011,年版,),17,极高危组,*,：,间隔,3,至,4,个月超声检查,间隔,3,至,4,个月,AFP/PIVKA-II/AFP-L3,检测,间隔,6,至,12,个月,CT/MRI,检查（可选）,日本的,监测方案,