10遗传病与基因1

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单基因遗传病,1,单基因遗传病,单基因遗传病,(,monogenic disease,，,single-gene disease),是指受一对等位基因控制而发生的疾病，它的遗传遵循孟德尔定律，所以也称为孟德尔式遗传病。,2,单基因遗传病的遗传方式,常染色体显性,常染色体隐性,X,连锁隐性,X,连锁显性,Y,连锁遗传,3,1,常染色体显性遗传病,1.1,常染色体显性,遗传婚配类型及系谱特征,一种疾病，其致病基因位于,122,号染色体上，杂合子的情况下表现为疾病，即称为常染色体显性,(autosomal dominant,，,AD),遗传病。,4,乔治,亨廷顿,亨廷顿舞蹈症是一种遗传神经退化疾病，主要病因是患者第四号染色体上的,huntington,基因发生变异，产生了变异的蛋白质，该蛋白质在细胞内逐渐聚集，形成大的分子团。一般患者在中年发病，逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，病情大约会持续发展,15,年到,20,年直到最后死亡。这种病的遗传几率为,50%,。,5,1993,年，,Huntington,病,的致病基因,Huntingtin,（开始称为,IT15,）定位于,4p16.3,，基因全长,180 kb,，有,67,个外显子，基因产物是一个约,330,kDa,的,Huntingtin,蛋白。其编码区（,CAG,）,n,的动态突变是导致疾病的原因，且（,CAG,）,n,的重复次数与疾病发生的早晚、病情严重的程度呈正比。正常人的（,CAG,）,n,重复次数在,6,35,次，,Huntington,病,患者的（,CAG,）,n,重复大于,36,次。,6,南希,.,威克斯勒教授正在一个有亨廷顿舞蹈症遗传史的家庭中。站在她身后那位戴帽子的先生，是英国国家卫生与临床研究院的主席迈克尔,洛林斯（,Michael Rawlins,）。,7,常染色体显性,遗传特征,由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等,患者的双亲中必有一个为患者，致病基因由患病的亲代传来；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）,患者的同胞和后代有,1/2,的发病可能,系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象,根据这些特点，临床上可对常染色体完全显性的遗传病进行发病风险的估计。例如夫妇双方中有一人患病（杂合子），那么子女患病的可能性为,1/2,；如果夫妇双方都是患者（均为杂合子），则子女患病的可能性为,3/4,。,8,1.2,常染色体显性,遗传的不同类型,1.2.1,不完全显性,(incomplete dominance),杂合子患者的表型介于纯合子患者（,AA,）与纯合隐性的正常人（,aa,）之间，即纯合显性患者病重，杂合子患者病轻，也称为半显性,(,semidominance,),。,家族性高胆固醇血症,是一种,常染色体,显性遗传疾病，人群发生比例为,1:500,，其特征为低密度,脂蛋白,（,LDL,）,-,胆固醇,水平明显升高，伴肌腱黄色瘤和早发,冠心病,。病因是由于,肝脏,表面特异性的,LDL-,受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中,LDL-,胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中,LDL-,胆固醇的水平升高。纯合子患者血清胆固醇非常高，可在儿童期发生冠心病，通常在,20-30,岁死于心肌梗死或猝死。基因定位于,19p13,黄瘤,9,1.2.2,共显性,(,codominance,),一对不同形式等位基因，彼此之间没有显隐性的区别，在杂合状态下两种基因的作用都完全表现出来，即等位基因分别表达其基因产物，形成相应表型，就称为共显性。,10,双亲血型,子女可能血型,子女不可能血型,AA,A,、,O,B,、,AB,AO,A,、,O,B,、,AB,AB,A,、,B,、,O,、,AB,AAB,A,、,B,、,AB,O,BB,B,、,O,A,、,AB,BO,B,、,O,A,、,AB,BAB,A,、,B,、,AB,O,OO,O,A,、,B,、,AB,OAB,A,、,B,O,、,AB,ABAB,A,、,B,、,AB,O,双亲与子女之间,ABO,血型的传递关系,11,1.2.3,不规则显性,(irregular dominance),1.2.4,延迟显性,(delayed dominance),1.2.5,早现遗传,(anticipation),1.2.6,从性遗传,(sex-conditioned inheritance),12,2,常染色体隐性遗传病,一些疾病，其致病基因位于,122,号常染色体上，在杂合子（,Aa,）,时并不发病，只有隐性纯合子（,aa,），即突变基因的纯合子个体才表现为疾病。这类疾病称为常染色体隐性遗传,(autosomal,recesive,，,AR),病。,13,先天性聋哑,(,MIM 220700,),家系系谱,Aa,携带者,Aa,A,a,携带者,A,AA,Aa,a,Aa,aa,患者的双亲都无病，但都是肯定携带者,患者的同胞中将有,1/4,的可能发病，而且男女发病机会均等,患者的子女中一般无患儿，看不到连续传递，往往是散发的,近亲婚配时子女中发病风险明显增高,常染色体隐性遗传病遗传特征,:,14,指同一基因的不同突变所引起的相同或相似的表型。,指不同基因座上的不同基因突变所引起的相同或相似的表型。,等位基因异质性,(allele heterogeneity),基因座异质性,(locus heterogeneity),是指相同或相似的表型可以由不同的遗传基础所决定。,遗传异质性,(genetic heterogeneity),a,a,A,A,B,B,b,b,A,a,b,B,x,15,3,X,连锁遗传病,一些疾病，其致病基因位于,X,染色体上，上下代之间随着,X,染色体传递，就称为,X,连锁遗传,(X-linked inheritance),病。,16,交叉遗传,(,criss,-cross inheritance,),半合子,(hemizygote),男性的,X,连锁基因只能从母亲传来，又只能传给他的女儿，不存在男性到男性的传递。,指男性只有一条,X,染色体，其,X,染色体上的基因不是成对存在的。,17,3.1,X,连锁隐性遗传病,一些疾病,，,其致病基因位于,X,染色体上,，,其性质是隐性的,，,杂合时并不发病,，,这类疾病称为,X,连锁隐性遗传,(,X-linked recessive inheritance,，,XR,),病。女性杂合状态下表型正常，但可以把致病基因传给下一代，这样的个体就称为携带者。,红绿色盲,假肥大性肌营养不良,18,X,b,Y,男性患者,X,B,X,B,X,b,Y,正常,女性,X,B,X,B,X,b,X,B,Y,X,B,X,B,X,b,X,B,Y,X,B,X,b,女性携带者,X,B,Y,X,B,X,b,正常,男性,X,B,X,B,X,B,X,B,X,b,Y,X,B,Y,X,b,Y,XR,男性病人与正常女性婚配,XR,女性携带者与正常男性婚配,甲型血友病,(MIM 306700,),家系系谱,19,X,连锁隐性遗传病遗传特征,人群中男性患者远多于女性患者，一些致病基因频率低的,XR,病中，往往只有男性患者,男性患者的致病基因由携带者母亲传来，其母亲再生育，儿子,1/2,几率患病，女儿表型正常，但,1/2,的几率是携带者,由于交叉遗传，患者之间往往是兄弟、姨兄弟、舅父与外甥、外祖父与外孙等关系,20,血友病,A,由于血浆中第,凝血因子,(F),遗传性缺陷所致的凝血障碍性出血性疾病，男性发病率为,1/100001/5000,。,临床症状为自幼在自然或者轻微外伤后出血不止，常在皮下出血形成血肿，关节、肌肉反复出血引起活动受限，关节强直，可丧失劳动力，颅内出血可致命。,F8,基因定位于,Xq28,，长约,186kb,，有,26,个外显子，,mRNA,长度为,9.0kb,，编码,2332,个氨基酸构成的,因子前体。,F8,基因,缺陷包括大的缺失、点突变、小的插入或缺失，还有重复和倒位等。,21,假肥大性肌营养不良症的主要类型，是严重致死性神经肌肉系统,XR,病，发病率为出生男婴的,1/3500,。,DMD,患儿,56,岁时症状明显，表现为走路鸭型步态、上下楼困难，,Gower,征阳性，患儿肌萎缩进行性加重，,10,岁左右不能自主走路，一般,20,岁之前死于呼吸及循环衰竭。,Duchenne,型肌营养不良,(DMD),22,发病率比,DMD,明显低，发病较晚，一般,10,岁左右开始发病，临床表现与,DMD,相似，但病程缓慢，症状较轻，往往可以生育后代。,DMD,和,BMD,都是抗肌萎缩蛋白遗传性缺陷所致。,Becker,型肌营养不良,(BMD),23,DMD,基因定位于,Xp21.2,，是目前已知最大的致病基因，长约,2400kb,，含,79,个外显子，,cDNA,长约,14kb,，其产物由,3685,个氨基酸组成，分子量约为,427kD,，称为抗肌萎缩蛋白。,DMD,基因,55%65%,是不同区段的基因缺失，且有缺失热点区域。,24,3.2,X,连锁显性遗传病,一些疾病，其致病基因位于,X,染色体上，杂合时就发病，这类疾病就称为,X,连锁显性遗传,(X-linked dominant inheritance,，,XD),病。,女性是致病基因纯合子和杂合子都表现为疾病，但一般群体中致病基因频率很低，因此女性一般是杂合子发病。女性,XD,病发病率一般为男性的,2,倍。女性杂合子患者由于正常等位基因的存在，病情往往比男性轻且常有较大的变异。,25,X,b,Y,正常男性,X,B,X,b,X,b,Y,女性,患者,X,B,X,B,X,b,X,B,Y,X,b,X,b,X,b,X,b,Y,X,B,Y,男性患者,X,b,X,b,X,B,Y,正常,女性,X,b,X,B,X,b,X,b,Y,X,b,X,B,X,b,X,b,Y,XD,女性患者与正常男性婚配,XD,男性患者与正常女性婚配,26,抗,VD,性佝偻病,(MIM 307800,),家系系谱,27,X,连锁显性遗传病遗传特征,群体中女性患者多于男性患者，通常约为男性患者的,2,倍，一般女性患者的病情较轻,患者的双亲中，必有一方是该病患者,由于交叉遗传，男患的女儿全部患病，儿子则全部正常；女患（杂合子）的子女各有,1/2,的几率患病,家系中可见到连续遗传现象,28,4,Y,连锁遗传病,决定某种性状或疾病的基因位于,Y,染色体上，随,Y,染色体传递，这种性状或疾病的传递方式称为,Y,连锁遗传,(Y-linked inheritance),。,由于,Y,染色体只存在于男性个体，由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子，其遗传方式也称全男性遗传,(holandric inheritance),。,29,多毛耳,(MIM 425500,),家系系谱,30,