西洛他唑学习资料

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,更安全的抗血小板聚集药,西洛他唑片,国家医保乙类,抗血小板药概念,抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血管栓塞性疾病的药物。,抗血小板药应用,日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓形成过程中起重要作用,抗血小板药可延长血栓性疾病患者生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。,环氧化酶阻断剂药物：阿司匹林,干扰,ADP,介导的血小板活化药,:,噻氯匹啶（抵克力得,),氯吡格雷（波立维）,磷酸二脂酶抑制剂： 西洛他唑,潘生丁,血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 ：阿昔单抗,临床常用抗血小板药,更安全的抗血小板药物,西洛他唑片,2009,1999,1988,1980,1996,日本大冢在日本申请专利,日本大冢培达首先在日本上市,中国批准大冢,(,天津,),制药公司上市,被,FDA,批准用于治疗稳定性,间歇性跛行的药物,在中国成为过保护期产品,并进入医保目录乙类。,西洛他唑的历史回顾,通用名,化学名,性 状,：,西洛他唑（,cilostazol),）,：,6-,4-,（,1-,环己基,-1,H,戊四唑,-5-yl,）,丁氧基,-,3,4-,二氢,-2,（,1,H,）,-,喹啉酮（,2,）,：,本品为白色,微黄白色结晶或结晶性粉末，无臭无味。本品稍易溶于二甲基甲酰胺及苄醇，微溶于甲醇，几乎不溶于水或无水乙醇。,西洛他唑的理化性质,药代动力学,经口给药，西洛他唑在肠内吸收得更快，给药后,3,小时,达到最高血药浓度。半衰期越为,11-13,小时，数天内血药浓度达稳态。连续给与西洛他唑,4,日，每日,2,次，,未见血药浓度蓄积,上升。,吸 收,西洛他唑的作用机制,抗血小板作用,扩张血管作用,抑制平滑肌增殖作用,提高,HDL,，降低,TG,作用,保护内皮细胞作用,血小板,血管平滑肌细胞,血管上皮细胞,脂肪组织,药理作用,西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞的磷酸二酯酶,(,特别是对,PDE,的抑制,),来治疗稳定性间歇性跛行。西洛他,唑和它的代谢产物是,cAMP,-PDE,抑制剂。抑制磷酸二酯酶,活性和阻碍,cAMP,降解,(,和转化,),导致,cAMP,在血小板和血管内,上升，,抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血,管阻塞，从而有效的达到治疗目的。,西洛他唑,抗血小板聚集药物,从各型,PDE,的分布以及作用特点看，西洛他唑专一性抑制,PDE III,，基本药效功能为抗血小板聚集。,高选择性磷酸二酯酶抑制剂,基础研究表明，西洛他唑对磷酸二酯酶,III,（,PDE III,）具有高度选择性的抑制作用。,此外，对磷酸二酯酶,IV,有很弱的抑制作用，而其他型磷酸二酯酶几乎没有作用。,各型磷酸二酯酶的分布及作用特点,PDE,类型,亚 型,生物效应及作用,分 布,抑制剂治疗领域,PDE I,A,、,B,、,C,三种不同基因编码,PDEIA,和,PDE1B,主要水解,cGMP,；,PDE1C,同时水解,cAMP,和,cGMP,脑和淋巴细胞,中枢神经系统、心血管及免疫系统紊乱,PDE II,A1,、,A2,和,A3,-,膜结合酶存在于心脑,可溶性存在于肝脏和血小板,还分布在,T,细胞,CAD,PDE III,A,、,B,不同基因产物,水解,cAMP,，与,PDE IV,有一定的协同作用,PDEIIIA,存在于血小板、心脏和血管平滑肌,PDEIIIB,存在于脂肪细胞和,T,淋巴细胞,强效扩血管和抗血小板聚集以及降血脂,PDE IV,A,、,B,、,C,、,D,不同基因产物,抑制免疫和炎症细胞，介导血管平滑肌松弛,主要分布于各种炎性细胞内,抗炎药物，主要治疗哮喘和皮肤病,PDE V,2,个立体异构体,水解,cGMP,，影响,NO,合成,海绵体组织及血小板,ED,药物,抑制血小板聚集作用机制,血管平滑肌,血小板,PDE III,Ca,2+,浓度,血小板聚集能力降低,血流动力学改善,cAMP,浓度,ADP,5-HT,释放反应,TXA,2,合成释放,抑制血小板二次聚集,Ca,2+,Ca,2+,储藏颗粒,西洛,本品的代谢产物是环磷腺苷酸（,cAMP,）,磷酸二脂酶,抑制剂，可以通过抑制磷酸二脂酶活性而减少,cAMP,的降解，从而升高血小板和血管内,cAMP,水平，发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。,治疗外周动脉缺血病变疗效,15,年来第一个被,FDA,批准,用于治疗稳定性间歇性跛行（,IC,）的药物,临床症状显著改善,显著增加下肢动脉血流量,西洛他唑组,(n=17),潘生丁组,(n=16),参数,用药前,用药后,用药前,用药后,ABI,0.961,0.05,1.07,0.06*,1.00,0.05,1.06,0.05,足背动脉血流量,m/(s,mm,2,),0.51,0.13,0.72,0.17*#,0.61,0.14,0.52,0.10,* 组内治疗前后,P0.05,；,#,组间治疗前后变化程度,P0.05,高妍等,.,中华内分泌代谢杂志,.1999.15(3),2,型糖尿病患者共,33,例，有间歇性跛行、麻木、疼痛和冷沉对象：,2,型糖尿病患者共,33,例重感之任一症状，且为下肢彩色超声多普勒证实存在血管病变。未服用抗血小板、抗凝和纤溶剂，无出血性疾病、出血性倾向和心肝肾功能不全,显著改善下肢动脉闭塞,David L et al., Circulation, 1998, 98:678-686,西洛他唑对下肢溃疡,5,例患者患有外周动脉疾病和不愈小腿溃疡,不适合行血管重建手术,西洛他唑,100mg,po,bid,结果：溃疡愈合,5/5;,静息痛缓解,3/5,Deam,sm.etac,JAM.Board.Fam.Prect.2002:15(1):55,西洛他唑的扩张血管作用,PVD,患者服用西洛他唑,6,周减小了脚趾溃疡的大小。,右大趾溃疡,治疗,2,周后,治疗,4,周后,治疗,6,周后,Ohashi, S. et al .:,Arzneim.-Forsch./Drug,Res. 35(II), 1203, 1985,Before,After,(,热像仪,),病例：伯格氏病,（血栓闭塞性脉管炎）,患者，,57,岁男性,剂量：西洛他唑,200 mg/day,，,6,周,西洛他唑的扩张血管作用,治疗糖尿病下肢血管病变（,1,）,一、,对象,2,型糖尿病患者,51,例,全部存在下肢动脉血管病变,二、方法,西洛他唑组,32,例,50mg bid,第一周，,100mgbid,第二周起服药,3,个月,潘生丁组,19,例,25mg,tid,服药,3,月,三、目的：与潘生丁比较临床疗效,潘长玉等,.,药物与临床,.1998.13(5): 16-19,对步行距离以及临床症状改善，特别是,IC,，优于潘生丁和己酮可可碱,可改善生活质量和脂质代谢,同时能改善溃疡愈合,西洛他唑显著改善,PAD(,糖尿病下肢动脉闭塞症,),引起的间歇性跛行等症状，对,ICD,和,ACD,的改善优于氯吡格雷等药物,治疗外周动脉缺血临床总结,Money et al., Journal of Vascular Surgery, 1998,，,27(2): 267-231,）,国内外文献,国外临床研究报道患慢性动脉闭塞症，四肢有溃疡、疼痛、冷感等缺血症状的患者,205,例。给西洛他唑,100,150mg/d,或,200mg/d.,用,6,周，全面改善度为,78.8%,一般改善度为,88.6,，特别是对溃疡及疼痛有良好的改善效果。,国内在首都医科大学宣武医院、北京协和医院等五家医院对患有肢体慢性动脉闭塞症的,213,例患者进行双盲随机对照试验。试验组服西洛他唑片,100mg/,次，,bid,及安慰剂。对照组服用,噻氯匹啶,250mg/,次，,bid,及安慰剂，,结果，试验组有效率,86.6,，对照组有效率,80.0,（,p,0.05,）,.,西洛他唑片对肢体疼痛症状疗效最为显著，有效率为,90.3,，对间歇性跛行有效率为,79.1,，对肢体缺血性溃疡有效率,80,。,Takeshi Tani et al. Atherosclerosis. 2000;152:299-305,Motoyashiki T, Morita T, Ueki H. Biol Pharm Bull 1996;19:1412-1416,Pletaal,ATP,PDE,c-AMP,AMP,脂肪组织,脂肪酶,PKA,脂肪酶,P,脂肪分解,30,100,*,50,25,0.0,n,= 9 -10,(,mol FFA/mL/hr),Control,P,letaal,(mg/kg),*,P0.01,脂肪酶活性,西洛他唑通过增加,cAMP,，激活,PKA,将脂肪酶磷酸化而活化之，促进甘油三酯水解。,PKA:,蛋白激酶,A,西洛他唑改善血脂代谢作用机制,2005,年,ACC/AHA,治疗,PAD,指南,PAD,（,I,类）,抗血小板治疗可减少因动脉粥样硬化性的下肢,PAD,而引起的,MI,，卒中或心血管死亡。 （证据水平：,A,级）,阿司匹林（,75mg325mg/,日）可安全有效地减少因动脉粥样硬化性的下肢,PAD,引起的,MI,，卒中或心血管死亡。 （证据水平：,A,级）,氯吡格雷（,75mg/,日）可作为阿司匹林的替代选择（证据水平：,B,级）,跛行 （,类）,西洛他唑可对无心力衰竭的,下肢,PAD,患者和间歇性跛行患者,症状改善和提高步行距离有效（证据水平：,A,级）,无心力衰竭的,凡影响生活方式的跛行患者,均可考虑采用西洛他唑治疗（证据水平：,A,级）,ACC(American,College of Cardiology ),AHA(American,Heart Association,推荐,:,西洛他唑（,3,6,个月）治疗作为一线,的药物治疗方法,B,对于缓解跛行症状，证据表明西洛他唑可同时改善踏车运动和生活质量,A.,Publication: July,2005,Representative of Asia,Prof.H,.,Shigematsu,Tokyo,Univ.,2005,年,TASC,治疗,PAD,指南,间歇性跛行症状的药物疗法：,使用禁忌,所有的慢性心衰病人,对其成份有任何已知或可疑过敏的患者,妊娠或有可能妊娠的妇女,产品特点,安全性高：无其他同类产品的血细胞减少，出血等副作用。,疗效确切：抗血小板聚集是阿司匹林的几十倍。,具有扩张血管，改善血清脂质及内,皮细胞功能作用。同时抑制平滑肌,增殖等多重效果。,治疗间歇性跛行的首选用药；,TASC,的,PAD,治疗指南推荐一线用药,临床应用,用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。,本品能改善肢体缺血引起的疼痛、发冷、慢性溃疡及间歇性跛行等症状，也可用作上述疾病的外科治疗（如血管形成术、血管移植术、交感神经切除术）后的补充治疗协助缓解症状，改善循环及拟制抑制血管内血栓形成。,用于冠状动脉支架,PCI,术后预防支架内再狭窄。,用于强化抗血小板聚集治疗联合其他抗血小板药物。,谢谢,!,