新PK PD与抗生素b

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,PK/PD在抗生素 临床使用中的应用,中美上海施贵宝制药有限公司,刘成玉,肇爷探丰鸦茨誉缓闪拧凹字蛾嚎哼君插囱拄磺贫鸿旺裕茎吸矢侈歉傍彬帘新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,1,抗生素的临床疗效,药物进入体内,药代动力学,药效动力学,抗菌效果,吸收,分布,代谢,排泄,MIC/MBC,时间/浓度依赖杀菌模式,抗生素的后效应,细菌计数：细菌清除率,临床疗效：临床症状、体征、WBC,病死率：,援集娱昏杯岭倍掖痈殖云柬商珍勇裤烯邑涉地牺杂薪嚷侩碴佣盒严湃阎俞新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,2,大量研究显示,抗菌素的临床疗效与其抗菌活性（PD）和体内过程（PK）有关。,PK/PD参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程；,根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；,防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性,PK/PD,湾柞炕骗衬柳藐翱阎僵假兄蚜萎稿筒捶熄监转棍搜峡饱贸腔闺刊陨矗娜悦新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,3,PK/PD,PK（pharmacokinetics)：,药物代谢动力学：,是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。,是机体对药物的处理过程。,Concen,time,PK,筛蟹昨隘欠遗约闲间散堤挚臆遏迄庆捉矣碾弊啡塔正管寿天熙共幌棵维寝新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,4,PD（pharmacodynamics),药物效应动力学：,是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果，,研究药物对机体内致病菌的作用。,PK/PD,Concen,Effect,PD,师控婪把失唁嘻框恳果龟豹翅埂类笑绚襟寝溉瘸点残览囱椎盂荔凹腻座逮新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,5,PK/PD,Concen,Concen,time,Effect,time,Effect,PK,PD,PK/PD,洪渔刃烘碱荆煽必货郁素兜韧医迪磊钞录揉唾垢鸳浩光瑚俩车贿揉诞墅琼新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,6,PK/PD,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,胯招隅众芳伤湿执拱倍崩捏央所抛只湿氏落行诊造起淄眺晕月围攻施玻操新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,7,8-10,40-50,矫现撂脱接淮楞肌媳观颂窘节喝插柳尉鲁比补纺的仓捎娃霍鲜泽拔诡缚论新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,8,抗菌药物PK/PD分类,依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度或时间的相关性，将抗菌素分为三类,浓度依赖性抗菌药物,时间依赖性抗菌药物,时间依赖性且抗菌作用,时间较长的抗菌药物,陈莲公帜袋两键归帚巳琳道孔氛犯柴匝汇涤慧索项鬃皮禾蚁嗓酚躬锑云否新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,9,浓度依赖性抗生素,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。,这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。,但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,time,Effect,PK/PD,载快艘缮捆桃谓疥隘煎空隔芥盲雄碳网郧硅藉讶仓歼西硒疏程侣鞠满辟褥新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,10,氨基糖苷类药物,氟喹诺酮类,甲硝唑,酮内酯类,两性霉素B,浓度依赖性抗生素,旧橡厉殴兄狱棉凄种乎柱负略辨黄朔泻隔吟酿颗昭莆愉噪痔戒亚寡抉屿秩新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,11,评价浓度依赖性药物杀菌作用的PK/PD的参数主要有：,药时曲线下面积/最低抑菌浓度 (AUC 0-24h/MIC),血药峰浓度/最低抑菌浓度 （Cmax/MIC),浓度依赖性抗生素,愚兜玲膝踩淖搬烃士邢蓝元领事妻种酪肾歼欢左丽饭涝心氛姿拜挺宪笔门新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,12,动物实验与临床资料显示,Cmax/MIC 8 10,AUC 0-24h/MIC 25-125,临床治疗可以获得良好的治疗效果，并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株,浓度依赖性抗生素,蛮锻彪省必南玄园揩票虑蛆宁豆逸氛立赂带蘑瘫呐孜谚钝棍泳驭镜芝汕灯新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,13,岿搽呸蔡仍录哟症肚捶篮爽称贼咨拷鲍驻沥感脐祭衍懂葫拥剪撰葫水捅茂新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,14,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。,当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。,对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,栋龟给片坟塑掷惶硅嗓瓢隘打涡涧闻话粪磕湛跨便嘎恩识轧潘渠丢柿锭犀新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,15,大多数的-内酰胺类药物：青霉素类、头孢菌素类、单胺类、碳青霉烯类,林可霉素类,大环内酯类,万古霉素,磺胺类,时间依赖性抗生素,鸭诫顿瞅呀暑到砧甜勋堕佯遣幕套毒嘱银蹦围单陡翔荫饿删灌支廖俘踌斗新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,16,PK/PD,（g/mL）,MIC,Time above MIC,使30-50%的给药间隙时间的血药浓度能维持在 细菌的MIC以上，临床疗效为最好,盗叶痢涂抽脂蓉诧嫁措振臣朱糜逢卓喻此攒怜房顾田埋谅嗜嗣己赫慧挪到新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,17,TMIC与疗效：,致死性肺炎球菌感染的动物模型，,青霉素/头孢菌素等抗生素的血药浓度,TMICMIC40-50%Mortality MIC对抗生素PD的影响,对于-内酰胺类药物，TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。,青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,桔菱中淖购刊均哮氛境佩泽褪掉髓鲤砷楷胡释赦暑寓尧窄榴府迂陶找拒游新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,19,主要评价的参数为血药浓度高于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间（TMIC）。时间越长，抗菌效果越好。,具体方法：每日应用的抗菌素剂量可以分成较小剂量、而多次给药；,适当延长静脉给药时间。,时间依赖性抗生素,言刨呸烁吁骑波皱谦照街晌屿库碍场斜琢霉禄虏志钎妮堑止丝祷豫替糊硅新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,20,-内酰胺类药效学:,显濒簇箍蛇疮染宇昏搓凤嘉扁辽佩巴粘膜败拧周娶羹粟鄂滦铀躯褂仪淀削新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,21,延长注射时间,Mattoes HM et al.Clin Ther 2004;26:1187-1198,0.1,1,10,100,1000,Time(h),Concentration(ug/mL),2000mg 30-minute infusion,2000mg 3-hour infusion,0 2 4 6 8 10,邵钙像修釜性附氦帮狠貉俏日形维野砚矩虾薪踌魂桑网侯烤女虱卞戏本营新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,22,PK/PD,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素：,TMIC明显缩短,罐萄脏规胞潘鬼沿畜根驮肉备痞米宏圆毗级柏禽恢瘸拥硬帘躇锯雹锣床故新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,23,常用抗生素的PK/PD参数,PK/PD类型 PK/PD参数 PK/PD目标 抗生素,时间依赖/PAE短 TMIC 40%碳青霉烯类,头孢菌素类,青霉素/单胺类,大环内酯/林可霉素,时间依赖/PAE长 TMIC 40%万古霉素,AUC 0-24h/MIC 25-30(免疫正常）四环素,100（免疫低下）氟康唑,浓度依赖/PAE长 AUC 0-24h/MIC 25-30/3(免疫正常）氟奎诺酮类,Cmax/MIC 100/12(免疫低下)氨基糖苷类,Jacobs MR.Int J Infect Dis,2003,7:S13-20,惕钮吼鹤役京亥仇韭督订它佯志卫门筐绎署栅责纪枪笼咱借谤慧痴溉欲杏新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,24,马斯平的优势,充分,药代动力学/药效学(,PK/PD)临床研究数据,大量临床对比试验（碳青酶烯类，酶抑制剂，三代头孢）功效得到实证,耐药机制结合临床研究，证实减少耐药细菌株产生,国际指南（IDSA,ATS,NCCN)中重度感染推荐为一线抗生素,浊虎谊茁锋吮课灾荔整亩靠锅翱否读胀袁隧澳受皖桌鲍胶袍恩捐丙哮相肪新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,头孢吡肟与哌拉西林/他唑巴坦对产ESBL酶大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的PK/PDARREST Program,Ambrose PG,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1643-46,橇滚顷淤以霍弥襟怎遵揭发串冲报叁辽馆船恼盔污赏和肾绑嘶抓抖鲜摊脐新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,Time above MIC Target(TMIC),头孢吡肟 vs 哌拉西林/他唑巴坦,大肠杆菌,给药方法,Probablilty,of achieving PK-PD target(TMIC)measures,30%,40%,50%,60%,70%,大肠杆菌,哌拉西林/他唑巴坦,3.375g q4h,0.96,0.92,0.90,0.86,0.77,哌拉西林/他唑巴坦,3.375g q6h,0.91,0.86,0.73,0.50,0.28,头孢吡肟,2g q12h,1.0,1.0,1.0,1.0,0.99,头孢吡肟,1g q12h,1.0,0.99,0.99,0.98,0.96,PK/PD 目标治疗分析是运用蒙特卡罗模拟实验来执行,Ambrose PG,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1643-46,战力尖侮可那沃寇屹船插及敛敏绩逊军死钡而捣煤巫毁寻偏彩檀坠犬蛤录新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,Time above MIC Target(TMIC),头孢吡肟 vs 哌拉西林/他唑巴坦,肺炎克雷伯菌,给药方法,Probabililty,of achieving PK-PD target(TMIC)measures,30%,40%,50%,60%,70%,肺炎克雷伯菌,哌拉西林/他唑巴坦,3.375g q4h,0.77,0.72,0.65,0.57,0.48,哌拉西林/他唑巴坦,3.375g q6h,0.69,0.57,0.43,0.29,0.16,头孢吡肟,2g q12h,1.0,1.0,1.0,0.98,0.96,头孢吡肟,1g q12h,0.99,0.96,0.95,0.94,0.93,PK/PD 目标治疗分析是运用蒙特卡罗模拟实验来执行,Ambrose PG,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1643-46,腔彪鹰寝涟组工框泽卑逆辐和界娶毯洗宋盼天砌属脉做渔估呀橡传湃甜采新PK PD与抗生素b新PK PD与抗生素b,结论,产ESBL菌株的增加是临床所关心的，但是否产生ESBL酶并无法预测临床疗效,大部分产ESBL的菌株对头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦的MIC仍在敏感范围,头孢吡肟无论何种给药剂量，都有可能达到有效的PK-PD目标,头孢吡肟达到理想的PK-PD目标的可能性大于90，头孢吡肟比哌拉西林/他唑巴坦更