药理学第三十五章合成抗菌药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三十五章,合成抗菌药,第一节,喹诺酮类,概述,是一类含有,4-,喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。,第一代(,60,年代)：萘啶酸，,已被淘汰。,第二代(,70,年代)：,吡哌酸,等。吡哌酸对,G,-,菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。,第三代(,80,年代)：,氟喹诺酮类,。,诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。,口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。,第四代(,90,年代)：,莫西沙星、吉米沙星、加替沙星,等，为最新氟喹诺酮品种。,体内过程,(1)口服吸收好、血药浓度相对较高；,(2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低，,Vd,值较大；,(3)体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。,经肝代谢、由肾排出。,【抗菌作用】,喹诺酮类为杀菌剂。,第二代：,抗菌谱窄，,对,G,-,菌,有效,，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。,第三代：,抗菌作用-,G,-,菌,G,+,菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。,第四代,：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、,G,+,菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有,PAE。,机制,主要是通过抑制细菌的,DNA,回旋酶（,包括拓扑异构酶,），而影响细菌,DNA,的,复制,。,DNA,回旋酶：,主,要,影响,DNA,合成过程中,切口封闭功能，而阻碍细菌,DNA,合成。在,G,-,菌中,喹诺酮主要,抑制,DNA,回旋酶。,拓扑异构酶：,负责将子代的,DNA,解环连，喹诺酮类抑制此酶，,影响子代,DNA,解环连而干扰,DNA,复制。在,G,+,菌中,喹诺酮类主要影响拓扑异构酶。,一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。,【,耐药性,】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。,产生原因:,（1）,基因突变：,包括：,靶酶(细菌,DNA,回旋酶)结构改变；,胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；,主动排出系统加强，促抗菌药外排。,（2）,DNA,回旋酶与药物的亲和力下降。,【,临床应用,】,常,用,第三代产品。,氟喹诺酮类,适用于治疗敏感,G,-,菌、,G,+,菌引起的感染。,包括：,泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、,骨骼系统感染,（,骨髓炎和骨关节感染,）、皮肤软组织感染,等各种感染。,【不良反应】发生率仅为,5%,胃肠道反应,CNS,反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；,过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；,软骨损害：,少数,可出现关节疼痛和,炎症（,水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。,药物相互作用,(1)抗酸药(含多价金属离子)减少本类药,F；,(2),非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴奋反应。(因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止,GABA,与,R,结合)。,二、常用的喹诺酮类药物（,小字排,）,环丙沙星,抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，,对,G,-,作用强于,G,+,菌。,对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的,G,+,、G,-,对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。,诺氟沙星,尿、肠道药浓度高，对,G,+,、G,-,引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。,氧氟沙星,在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。,主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。,左氧氟沙星,左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的,1/2,，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭,作用。不良反应低于氧氟沙星。,第二节,磺胺类和甲氧苄啶,一、磺胺类,特点：,广谱，性质稳定，可口服；,化学合成，不耗粮食，易生产，价廉；,对流脑、鼠疫有显著疗效；,与,TMP,合用由抑菌变为杀菌。,构效关系,磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。,SO,2,NHR,1,R,2,HN,1.对位游离氨基是抗菌活性必需基团；,2.,R,1,上的一个氢原子被,杂环,取代，则抗菌作用增强；,3.,R,2,上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。,作用机理,磺胺类与,PABA,化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。,二氢蝶啶,+,PABA,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,活化型四氢叶酸,前体物,核酸蛋白质,人及动物,磺胺药作用点,对磺胺药敏感的微生物,TMP、,乙胺嘧啶作用点,叶酸,应用,注意:,1,.首剂加倍,2,.脓液和坏死组织含大量,PABA，,局部应先清创排浓,3,.禁与普鲁卡因合用,4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及,TMP,影响。,耐药性以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。,口服快而完全，,SD,易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。,主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。,【,体内过程,】,主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。,SIZ,脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。,【抗菌作用】广谱。敏感菌有：,l,G,+,菌：溶链菌、肺炎球菌,l,G,-,菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。,l,对沙眼衣原体、,弓形体、,疟原虫及放线菌也有抑制作用。,l,磺胺嘧啶银（,SD-Ag,）,和磺胺米隆（,SML,）,局部应用可抗,铜绿假单胞菌,感染。,l,对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。,1.全身感染：,泌尿系统感染选用,SIZ、SMZ,或含,TMP,的复方制剂；流脑首选,SD；,2.,肠道感染：,SMZ,复方用于细菌性痢疾，,SASP,治疗溃疡性结肠炎。,3,.局部感染：,SML,、,SD-Ag,外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，,SML,不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；,SD-Ag,对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。,SA-Na,呈中性，用于眼部感染。,【,临床应用,】,【,不良反应,】,泌尿系统：,引起结晶尿、血尿、管型尿，以,SD,常见，,SMZ,大量久用会出现。,2.过敏反应：,局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。,预防措施：,（1,）用等量的,NaHCO,3,（2）,多饮水,（,3,）避免长期用药，,定期检查尿常规,（,4,）采用两种以上磺胺药,（,5,）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用,（1,）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗,（,2,）问病人是否有过敏史,3.造血功能反应：,偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。,4.肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。,5,.其他：,中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用,TMP,。,1.用于全身性感染：,口服易吸收，根据,t,1/2,分：,短效类,（10,h）,:,如,SIZ，,治疗泌尿道感染。,中效类,（,1024,h）,:,如,SD、SMZ,，,用于,全身感染。,长效类,（,24,h）,:,如,磺胺间甲氧嘧啶,(,SMM)、,磺胺多辛,(,SDM)。,2.,用于肠道感染：,如柳氮磺吡啶,(,SASP)。,3.,外用：,如,SML、SD-Ag、,磺胺醋酰钠,(,SA-Na)。,用于,创面感染、沙眼和眼部感染。,药物分类,：依据口服吸收难易及应用分三类。,【,抗菌作用,】,抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。,【,抗菌机制,】,抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。,TMP,与磺胺药合用，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。,TMP,还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。,二、甲氧苄啶（,TMP,）,抗菌增效剂,【,临床应用,】,常与,SMZ,或,SD,合用或制成复方制剂，,如复方甲恶唑片（复方新诺明片,）。,用于敏感细菌引起的各种感染。,TMP,和,SMZ,体内过程、,t,1/2,相近，抗菌谱相似；,TMP,抑制二氢叶酸还原酶，,SMZ,抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。,联合用药减少耐药性产生。,TMP,和,SMZ,合用可,增效，为什么？,【,不良反应,】,可逆性血象变化，如白细胞和血小板减少,、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等；,动物实验可致畸胎，孕妇禁用。,一、硝基呋喃类,代表药物：,呋喃妥因,（呋喃坦啶）,、呋喃唑酮,（痢特灵）,，,是人工合成的抗菌药。,抗菌谱广，不易产生耐药性。,呋喃妥因,：,口服较易吸收，,尿中浓度高，主要治疗泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增强。,第三节,硝基呋喃类和硝咪唑类,呋喃唑酮：,口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。,二、硝咪唑类,目前是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。,甲硝唑,（,metronidazole,，,灭滴灵）,【,临床应用,】,厌氧菌引起的各种感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。,幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。,耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。,与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。,滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染。,