离子通道与心律失常1

按一下以編輯母片標題樣式,按一下以編輯母片本文樣式,第二層,第三層,第四層,第五層,心肌离子通道与心律失常,(ion channels in myocardium and arrhythmia),西安交通大学医学院病理生理学科,邓秀玲,第一节 心肌的离子通道,离子通道是细胞膜上贯穿脂质双分子层、中间具有亲水性孔道的特殊蛋白质，允许适当大小和电荷的离子以被动转运的方式通过。,一.离子通道的概念及特征,离子通道具有两大特征:,离子选择性：,指每种通道对一种或几种离子有较高的通透能力，而对其他离子则不易或不能通过。包括离子大小选择性及电荷选择性。,门控特性：,指引起通道开放与关闭的条件。,Components of Cell Membrane,Biophysical Structure,K,+,channel pore structure from Doyle,et al.,(,Science,280:69-77,1998),Na,+,K,+,Gated Ion Channels,Extracellular,(i.e.ground),Intracellular,(,negative voltage,with respect to ground,),二.离子通道的分类,(一)非门控离子通道,通道没有门控，始终处于开放状态，离子可随时进出细胞。,(二)电压门控离子通道,（,voltage-gated ion channels）,通道的开启与关闭受膜电位的变化决定，具有电压依赖性(,voltage-dependent)，,并与电位变化的时间有关(,time-dependent)。,根据离子通道门控特性的不同分类：,(三)配体门控离子通道(,ligand,-gated ion channels),通道的门控行为受其相应配体的控制。激动剂与通道蛋白结合后，导致通道开放，产生离子流。,(四),机械门控离子通道,(,mechanically-gated ion channels),由机械牵拉激活的离子通道。,（五）其他门控离子通道,细胞容积敏感的钾通道、钠激活的钾通道等。,根据离子通道离子选择性的不同分类：,(一)钠通道,(,sodium channels),存在于快反应心肌细胞膜，开放时选择性允许,Na,+,内流。,其特征是：,（1）电压依赖性,去极化达到一定水平时被激活，通道开放产生内向钠电流（,I,Na,），,当达到最大效应后，失活关闭。,（2）激活和失活速度快,前者1,ms,后者10,ms,内完成。,三.心肌电生理特性的相关离子通道,根据,电压依赖性和,对,TTX,的敏感性不同分为：,快（瞬时）钠通道：,参与,AP 0,期去极化。,慢（持久）钠通道：,参与,AP 2,期平台的形成。,心肌电压门控钙通道有两种亚型：,L-,型(,long-lasting)：,广泛存在于所有心肌细胞膜。激活电压高、电流较大、持续时间长，可被,DHPs,和,Mn,2+,阻滞。直接参与,窦房结、房室结0期去极化,，心房和心室肌的收缩,，,维持心房肌、心室肌2期平台。,T-,型(,transient type)：,存在于,窦房结、房室结，,激活电压低，电流微弱,(tiny),而短暂(,transient)，,可被,Ni,2+,和,miberfradil,阻滞,。,参与,窦房结,舒张去极化,的后2/3部分。,2.受体调控钙通道,存在于细胞器,，,是,细胞内贮存,钙释放进入胞浆的途径。,(1),Ryanodine,受体钙释放通道,经,I,Ca,-L,通道内流的,Ca,2+,可触发心肌肌浆网上的,RyR,2,释放,贮存,钙，引起心肌收缩,。,(2)IP,3,受体通道,在心脏，,IP,3,R,1,与药物和激素引起的心肌收缩反应有关，也参与心脏节律的调节和细胞间信号交流。,(三)钾通道,(,potassium channels),是广泛存在、种类最多、作用最复杂的一类通道。,1.电压门控钾离子通道,(1)瞬时外向钾通道,(,transient outward K,+,channels),其电流为,I,A,或,I,to1,。,在去极化明显时激活，,产生外向电流无整流特性，,参与动作电位1相复极过程。,特点是激活迅速、失活快，可被,4-AP,特异性阻滞。,I,to1,通道分布于所有心肌细胞，但其密度在不同部位有差别。,(2)延迟整流钾通道,(,delayed rectifier K,+,channels),其电流为,I,K,。,在去极化时激活而产生外向电流，与膜的复极化有关，在决定,APD,中起重要作用。,心肌,I,K,有3种成分：,慢激活延迟整流钾电流（,I,Ks,）,激活时间3,s，,可被,Chromol,293B,特异性阻滞。,I,ks,在心脏不同部位都有表达，但在不同的心室肌细胞其密度不同。,I,ks,与,I,Kr,为心肌细胞,AP,复极3期的主要离子流。,克隆的基因,KvLQT1,及,minK,共同表达产生的电流具有,I,Ks,的特性。,快激活延迟整流钾电流（,I,Kr,）,激活时间150,ms，,可被类抗心律失常药阻滞，使,APD,延长。克隆的基因,HERG,及,minK,或,MirP-1,共同表达出的电流认为是,I,Kr,。,超快激活延迟整流钾电流（,I,Kur,）,激活快（仅50,ms），,该电流,在调控人心房复极中起重要作用,，与房性心律失常的发生有密切关系。克隆的,Kv1.5,通道与人心房,I,Kur,相同。,(3)内向整流钾通道,(,inward rectifier K,+,channels,，,K,ir,channel),其电流为,I,K1,。该通道对,K,+,选择性很高，依赖于细胞外,K,+,的存在，开放程度受膜电位影响（,超极化部分为明显的内向电流，去极化部分为弱小的外向电流,），,可被,Ba,2+,阻滞,。,I,K1,参与快反应细胞动作电位的3相复极，但主要维持4相静息电位,。,细胞除极到较正电位时外向电流趋于零，称之为内向整流（即外向,K,+,电流幅度不随除极膜电位增大而增大，反而随膜电位增加而减小）。,Voltage-Dependent,I,K1,-40,-110 mV,3,nA,100 ms,From Li et al:,Am J,Physiol,2002;,283:H1031-41,Control,Ba,2+,2,mM,mV,-110,-90,-70,-50,-30,Current(,pA/pF,),-30,-20,-10,0,10,I-V,relationship of,I,K1,in dog ventricular,myocytes,(4)起搏通道,(,pacemaker channels,),其电流为,I,f,，,由,K,+,和,Na,+,共同携带。,I,f,为超极化激活的时间依赖性内向整流电流，是窦房结、房室结和希浦系统的起搏电流 之一。,Adr,激活,I,f,而,Ach,抑制,I,f,。,2.配体门控钾离子通道,(1)乙酰胆碱激活的钾通道,(,acetylcholine-activated K,+,channels)：,其电流为,I,K(Ach),，具内向整流特性。该通道存在于窦房结、,心房肌、,房室结、浦肯野纤维和心室肌细胞，,Ach,激活此通道增加舒张电位而导致负性频率和负性传导作用。,（2）,ATP,敏感性钾通道,(,ATP-sensitive K,+,channels)：,其电流为,I,K(ATP),，具内向整流特性。,K,ATP,的激活有赖于细胞内,ATP,的下降。,该通道对缺血心肌有保护作用，其特异性开放剂有克罗卡林、吡那地尔等；阻滞剂有格列本脲等。,(四)氯通道(,chloride channels),是一组功能和结构不同的选择性阴离子通道，允许,Cl,-,、Br,-,、I,-,等通过。,1.,Ca,2+,激活的氯通道,(,calcium-activated chloride channel,CaCC,),其电流为,I,Cl,-Ca,，,又称瞬时外向,Cl,-,电流。该通道的激活依赖于细胞内,Ca,2+,浓度的增加。心肌,CaCC,在膜电位-30,mV,开放，使细胞外,Cl,-,进入细胞内，形成外向电流（,I,to2,），参与复极1期。,2.肿胀激活的氯通道,(,swelling-activated chloride channel,SaCC,),其电流为,I,Cl,-swell,，,具外向整流特性。该通道激活使膜电位去极化，动作电位时程缩短。,3.囊性纤维化跨膜电导调节体,(,cystic fibrosis,transmembrane,conductance regulator,CFTR),为电压非依赖性阴离子通道，激活过程必须有,cAMP,参与，故称,cAMP,调节的氯通道（,cAMP,-regulated chloride channels,），其电流为,I,Cl,-,cAMP,。,该通道激活使膜电位轻微去极化，动作电位时程明显缩短，以拮抗由,1,受体激动刺激,I,Ca,-L,有关的动作电位时程延长。,在某些情况下，,I,Cl,-swell,和,I,Cl-cAMP,于平台期激活，其明显的外向电流使动作电位时程明显缩短。,第二节 心肌细胞的电活动,一心肌细胞的分类,1.工作心肌,：,指心房肌、心室肌的细胞，具兴奋性、传导性,和,收缩性,，,执行泵血功能,。,2.特殊传导系统：,包括,窦房结、房室交界区（房室结、房室束、左右束支）、浦肯野纤维，,具,自律性,、兴奋性、传导性，,产生和传播兴奋，控制心脏活动的节律,。,二心肌细胞的跨膜电位,细胞膜内外存在着电位差称为跨膜电位,。,1.,静息电位,（,resting potential,RP）,指静息状态下细胞膜内外的电位差。,自律细胞,用最大舒张电位,（,maximum diastolic potential,MDP）,来代表,RP。,窦房结细胞,：,-,50,-,65,mV,心房肌,细胞：,-,80,-,90,mV,房室结细胞,：,-,60,-,70,mV,浦肯野纤维,：,-,90,-,95,mV,心室肌,细胞：,-,80,-,90,mV,离子,电流的方向是以正,离子移动的方向来确定：,正离子由胞外流向胞内称为内向电流；,正离子由胞内流向胞外称为外向电流,（负离子由胞外流向胞内也称为外向电流）。,跨膜电位是由于离子发生跨越有电阻抗的细胞膜的流动而形成的。,离子,跨膜流动的机制：,1.经离子通道易化的被动转运,（主要形式）,动力：电-化学梯度；发生取决于膜对离子的电导。,2.经离子泵的主动转运,3.经离子交换的继发性主动转运,Chemical gradients and currents across the resting potential,+,_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _,Cl,20,K,+,150,Na,+,10,Ca,2+,0.0001,mM,Cl,K,+,Na,+,Ca,2+,120 4 145 1.8,mM,Ei,(mV),-47 -94 +67 +130,Ca,2+,3,Na,+,2,K,+,3,Na,+,ATP,静息时,K,+,电导,Na,+,电导，,RP,接近于,E,K,。,I,K1,A,A,0,mV,-85,mV,(-80 -90),300,ms,Stim,.,Threshold,potential,2.动作电位,（,action potential,AP）,心肌细胞兴奋时产生的可以扩播的电位变化，包括去极化和复极化两个过程。,Differential,APs,in the Heart,The cardiac,APs,are,different,in SA node and AV node from other specified conduction tissue in,morphology and duration,.,Atrial,AP is shorter than,v,entricu