HIV的致病机理

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,人类免疫缺陷病毒,HIV,AIDS,获得性免疫缺乏综合征,免疫系统是由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成。,免疫器官是免疫细胞生成、成熟或集中分布的场所，包括骨髓、胸腺、脾、淋巴结等。,免疫细胞包括吞噬细胞、淋巴细胞（起源于骨髓中的造血干细胞,),、,T,细胞和,B,细胞,免疫活性物质包括抗体、淋巴因子、溶菌酶等,1,、爱滋病,AIDS,的发现,1980,年,6,月，人类发现了第一例艾滋病患者,美国青年盖尔坦。盖尔坦是一名同性恋者，当他因身体不适而去医院看病时，医生发现盖尔坦的,免疫系统,几乎完全崩溃，所有的医疗手段都无济于事，只好眼睁睁地看着盖尔坦死去，随后，他的两个同性恋伙伴也相继死去。中国第一例出现于,1985,年，一位到中国旅游的美籍阿根廷人患病入住北京协和医院后很快死亡，后被证实死于艾滋病。,中国的艾滋病蔓延过程,1982,年，艾滋病病毒随血液制品传入中国；,1983,年,1985,年，带有艾滋病病毒的血液制品感染,4,例 中国血友病病人；,1985,年，一名美籍阿根廷艾滋病人来华旅游，死于北京；,从国外输入到在国内的播散（,1989,1994,年,高速增长（,19952000,年）,HIV,是一种,RNA,逆转录病毒,根据血清学反应和病毒核酸序列测定,HIV,可分为,型,(HIV-1),型,(HIV-2),二者之间存在一定的免疫交叉反应。艾滋病绝大多数由,HIV-1,型引起,HIV-2,报告只局限于南非、葡萄牙、印度。,HIV1,可分为,A、B、C、D、E、F、G、H、I、J,和,O,等 11个亚型；,HIV-2,有,A-H,亚型组,其中只有,A,、,B,引起人类感染,C-H,仅在少数单一个体中发现,全球,0.11%HIV,感染者由,HIV-2,引起。我国主要以,HIV1,型为主，,HIV2,型毒力较弱 潜伏期较长 发展为,AIDS,的时间更长。,2,、,HIV,病毒颗粒的形态及基因结构,艾滋病病毒,HIV,属逆转录病毒，细胞膜芽生，1983年首次分离出,HIV1,型。典型的病毒颗粒呈球形，直径约为100,nm，,分子量约为24000，病毒核心由两条,单链,RNA,，,逆转录酶及结构蛋白组成。核心的外面是病毒衣壳呈双面体，立体对称。病毒最外层为包膜，包膜上有棘突,(,由两个糖蛋白,GP120，GP41,组成）,含有与宿主结合的部位。,3,、,HIV,的复制机理,1,）,病毒的吸附侵入,HIV,进入人体血液后，主要侵染人体的,T,淋巴细胞及巨噬细胞。,HIV,主要的靶细胞是其表面有,CD,4,抗原的辅助性,TC,及其前体细胞，,CD,4,抗原对病毒包膜糖蛋白有亲和力的受体，,可使,HIV,穿入细胞。,gp120,（,HIV,上的一种外膜糖蛋白）和,CD4,分子结合后会引起构象变化，病毒包膜的,gp41,区段暴露，使病毒的脂质囊膜与宿主细胞膜发生融合，,即释放,RNA,。,CD4,细胞,是人体免疫系统中的一种重要免疫细胞，,CD4,主要表达于辅助,T,（,Th,）细胞，是,Th,细胞,TCR,识别抗原的共受体，,CD4,也是,HIV,的受体。淋巴细胞是具有抗感染和肿瘤免疫的细胞，它主要含,CD4,分子与,CD8,分子，但作为,HIV,受体的,CD4,细胞此时起到的是,“,通风报信,”,的作用。,2,）,病毒,RNA,的复制过程,病毒,RNA,在自身逆转录酶的作用下转录成单链,DNA，,并由宿主细胞,DNA,聚合成双链,DNA,（前病毒）,，,经环化与宿主细胞的染色体整合。,病毒,DNA,利用宿主细胞的转录和合成系统转录产生病毒,mRNA,，其中一部分编码病毒蛋白，与基因组,RNA,组装成新的病毒颗粒，,3,）装配和成熟释放,病毒子代基因组,RNA,与病毒蛋白装配成为核衣壳核心，从细胞膜出芽释放时获得胞膜组成完整的子代病毒，,侵染其他健康细胞，引起宿主细胞溶解死亡。,随体内病毒负荷的增加，,CD4,细胞数进行性减少，当,CD4,细胞少于200,mm3(,正常低限的50)感染者的免疫功能完全破坏，导致免疫缺陷，引起中枢神经系统、肺、肠及其它器官感染致病。各种机会性感染和继发性恶性肿瘤增加。,病入膏肓,4,、,HIV,病毒的变异,HIV,的一个显著的特点是具有,高度的变异性,，这是,HIV,在免疫和药物选择压力下赖以生存的基础，也是病毒难以清除的主要原因和疫苗研制的主要障碍。,HIV,的逆转录酶忠实性较差，缺乏,3,-5,外切核酸酶的校正功能，导致,RNA,转录为,DNA,时经常出现,替换、移码和缺失,等错误。据估计每一轮,HIV,的复制都会引入,10,个错误的碱基。甚至,2,个共包装的病毒,RNA,分子间出现模板转接以及不同亚型病毒间的重组，引入更多的突变。,人类与艾滋病进行了多年的抗争，尽管取得了不少成绩，但是由于病毒的高效变异性，病毒很快就会出现耐药性，是抗病毒药物失去作用，虽然能够有效抑制病毒到仙游方法检测不到的水平，但根治的问题还没有解决。,5,、艾滋病的传播途径,1.性接触传播,包括同性与异性之间的性接触。据美国在2600万男性同性恋者的调查中发现有70的,HIV,感染。在非洲的妓女可能是,HIV,的携带者和传播者。,2.经血传播,输入了污染,HIV,的血液或血液制品，如血友病,患者在接受,VIII,因子浓缩剂时感染,移植或接受了,HIV,感染者的器官、组织、或精液,与静脉药瘾者共用受,HIV,污染的、或未经消毒,的针头与注射管。,医源性感染如医疗器械消毒不严等。,3）.母婴传播,围产期传播，即感染了,HIV,的母亲通过胎盘传播。胎儿也可经产道感染或产后母乳哺喂时传染。母婴传播的机率为1530%，美国儿童发病率占,AIDS,的10，已有1000多例死亡。,4）.其它途径：,高危移民人群，如移居美国的海地移民占7，认为由于这些移民携带了,HIV，,使,AIDS,在美国流行。同年扎伊尔人移居比利时和法国，使,AIDS,在欧洲开始流行。,6,、艾滋病的治疗及预防,迄今为止，虽然对艾滋病的研究受到了高度重视，仍无任何药物可以完全抑制,HIV,在感染者体内的增值并彻底治愈艾滋病。,治疗艾滋病的方法和手段：,（,1,）,抗病毒,治疗：即，选择不同的药物，针对复制周期中的不同环节，对艾滋病毒的复制予以抑制。,（,2,）,免疫治疗,：免疫治疗的目的是，通过治疗，重建免疫功能，出现免疫代偿，控制,HIV,；通过重建免疫功能，控制机会性感染和,恶性肿瘤,的发生。,（,3,）,基因治疗,：基因治疗是将抗病毒基因导入病人的细胞内，赋予病人新的抗病毒功能。采用不同的方法将基因插入,T,细胞，使之阻止,HIV,的复制。,（,4,）治疗性,疫苗,：在,HAART,的基础上，选择那些,抗病毒药物,反应良好的患者给予疫苗治疗，经过,免疫接种,的患者，体内的,体液免疫,和细胞免疫应答上升，,病毒载量,下降。,艾滋病的预防,：,预防,HIV,感染的措施主要针对,HIV,感染的,3,种途径：,（,1,）避免与,艾滋病感染者,及艾滋病,高危人群,进行性接触。,（,2,）禁止与静脉药瘾者共用注射器、针头、不滥用血液制品。,（,3,）养成良好的,个人卫生习惯,，不与人共用牙刷、,剃须刀,等生活用品。,（,4,）医务人员在临床工作中可能接触,HIV,感染者，要重视职业暴露防治。,（,5,）采用母婴传播阻断措施。,艾滋病的治疗进展,目前的治疗方法尚不能根除体内的HIV。大量的资料显示，这是由于在急性感染开始时建立了静止感染细胞池。它在体内持续存在，有很长的半衰期，甚至在急性期即开始HAART治疗，也不能根除HIV。,抗病毒治疗的实施和广泛应用已使艾滋病从一 种致死性疾病变为一种可以治疗的慢性疾病。目前认为,所有艾滋病患者均应尽早接受抗病毒治疗,而新型抗艾滋病药物的上市为临床治疗提供了新的选择。随着基础和临床研究的进一步深入,艾滋病抗病毒治疗不断取得新进展。,-,艾滋病抗病毒治疗的新进展(上海医药2014-11-10),抗逆转录病毒治疗的目标,病毒学目标：最大程度地降低病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好,免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能,终极目标：延长生命并提高生存质量,为实现治疗目标所需的方法和措施,中国自1999年起开始进行HAART临床试验，疗效似乎优于欧美国家，这可能与所选择的病人在以前未服用过ARV以及患者有更好的依从性有关。另有研究表明，广泛地应用HAART治疗，可以减少HIV的流行。,措施：,应选择能够达到病毒学目标的合理用药顺序,保留,未来治疗所需的用药选择,相对较小的毒副反应,病人服药的良好依从性,在条件准许时，应进行耐药检测,Thank you!,