非典型病原体感染对临床带来的挑战课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,非典型病原体感染对临床初始经验治疗带来的挑战,福建医科大学附属协和医院呼吸科林挺岩,非典型病原体的发现历史,Nocard,和,Roux,首先分离出支原体,1898,1937,1944,1961,1965,1976 1983,1986,1989 2019 2019 2019,Dienes,发现其致病作用,Eaton,最早发现肺炎支原体,确定其主要导致人呼吸道感染，称为,肺炎支原体,1965,年从结膜和,1983,年从咽部分离出菌株,TW-183T,和,AR-39,，最开始命名为,TWAR,1986,年认识到其为一种呼吸系统病原体，,1989,年正式命名,肺炎衣原体,1976,年，美国费城退伍军人会议中超过,200,人发生肺炎，首次发现致病原,肺炎军团菌,1968,年报道首次分离出耐大环内酯肺炎支原体,2019,年日本首次发现耐红霉素肺炎支原体,2019,年中国首次发现耐红霉素肺炎支原体,2019,年法国出现肺炎支原体耐药株,肺炎支原体的生物学特点,大小为,125300nm,，外层为细胞膜，含胆固醇,无细胞壁，故呈球形、分支状或颗粒状等多形态,主要以分裂方式繁殖，,16h,分裂一代,绝对需氧,对干扰蛋白合成及作用于胆固醇的抗菌药物敏感（,大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类,）,对干扰细胞壁合成的抗生素耐药（,-,内酰胺类、糖肽类、磺胺类,）,肺炎衣原体的生物学特点,专性细胞内生存的细菌,平均直径为,0.38,m,，在电镜下典型者呈梨形,可以在巨噬细胞内繁殖（如下图所示）,嗜肺军团菌的生物学特点,0.51.0,m2.05.0,m,有端生或侧生鞭毛和菌毛，无芽孢，有微荚膜,专性需氧,产生吞噬细胞活化抑制因子，能抑制吞噬体与溶酶体融合,磷酸酶,核酸酶,细胞毒素,细胞内生长繁殖导致细胞的死亡,在社区获得性呼吸道感染中的致病情况？,对全身各系统的影响？,非典型病原体,重要性,非典型病原体引起急性呼吸道感染的发病机制,上皮细胞损伤，微绒毛运动变慢,炎症细胞浸润，脓性渗出，细支气管壁肥厚、管腔变小,肺清除功能减弱，长期持久咳嗽,导致上、下呼吸道的急性感染，包括咽炎、鼻窦炎、气管炎，以及社区获得性肺炎,肺炎支原体,导致肺泡上皮的急性损害，伴水肿液和纤维素的渗出,嗜肺军团菌,在肺泡巨噬细胞内生长繁殖，破坏细胞而释放,吞噬细胞的裂解引起细胞外组织的广泛损伤,CAP中非典型病原体检出率明显升高,非典型病原体培养困难,孵育时间长（,4,周）,血清学检查和分子检测方法的发展应用,早期临床诊断困难,非典型病原体,检出率明显升高,2019,年荟萃分析报道,CAP,中非典型致病体占,12%,2019,年研究显示全球,CAP,中非典型致病体均,20%,非典型病原体在,CAP,中呈上升趋势,CAP,中非典型病原体所占比例逐年升高,香港,8.9%,中非,12%,美国,5-20%,芬兰,22%,韩国,20.9%,西班牙,18.1%,中国,27.3%,亚洲,7,国,30.8%,全球CAP中非典型病原体广泛存在,全球,美国、加拿大,欧洲,拉丁美洲,亚洲、非洲,CAP,总人数,4337,3302,501,331,203,非典型病原体人数,975,724,140,71,40,非典型病原体发生率,22,22,28,21,20,肺炎支原体,12%,11%,15%,13%,12%,肺炎衣原体,7,8,7,6%,5,嗜肺军团菌,5,4,9,3%,6%,1.Am J Respir Crit Care Med,2019,175:1086-1093,亚太地区,CAP,中非典型病原体调查,亚洲,12,个中心,1756 CAP,患者,获得,1374,例患者双份血清,非典型病原体,:23.5%CAP,病例,肺炎支原体,:12.2%,肺炎衣原体,:4.7%,嗜肺军团菌,:6.6%,亚洲,CAP,患者中非典型病原体高,2.Ngeow YF,et al.Int J Infect Dis.2019,9:144-53;,国内,CAP,常见致病原构成（,610,例*）,（*共入组,665,例病人，其中完成非典型致病原检测的为,610,例，故,CAP,致病原谱分析在,610,例样本中计算）,3.,刘又宁，陈民钧等 中华结核和呼吸杂志,2019,年,1,月第,29,卷第,I,期，,3-8,非典型病原体在AECOPD中占重要地位,非典型病原体占,5%10%,主要为肺炎支原体和肺炎衣原体，其次为军团菌,COPD,急性加重患者中多达,14%,与支原体感染有关,5.0%8.9%,与肺炎衣原体感染有关,国内有报道称，,COPD,急性加重期的肺炎衣原体急性感染率为,37.8%,，明显高于稳定期及国外报道的急性感染率,各种病原体,(,包括细菌、非典型病原体、病毒,),所致的呼吸道感染是,AECOPD,的重要原因,4.Housset B et al.Inter J Antimicrobial Agents.2019;29(suppl 1):s11-s16.,非典型病原体导致AECOPD的机制,肺炎支原体,产生脂蛋白,激活相应受体,增加黏蛋白分泌,引出急性加重的症状,增加,IL-1,的分泌,减少其抗炎物质的分泌,使急性加重的症状表现出来,(1),急性肺炎衣原体感染是,COPD,急性加重期的重要影响因素，与,COPD,稳定期无显著相关性,(2),慢性肺炎衣原体感染是,COPD,急性加重期和稳定期的重要影响因素，可能参与,COPD,的发病机制及病理过程,AECOPD,肺炎衣原体,5.,Rupp J,Kothe H,Mueller A,et al.,Imbalanced secretion of IL-1beta and IL-1RA in Chlamydia pneumoniae-infected mononuclear cells from COPD patients.Eur Respir J,2019,22:274279.,非典型病原体加重哮喘症状,直接损伤气道上皮细胞，破坏黏膜屏障,利于外源性抗原与刺激性配体结合,机体总,IgE,（包括特异性,IgE,）水平升高及,T,淋巴细胞亚群比例失衡,肺炎支原体和衣原体,过速发或迟发型变态反应,诱导抗体及细胞因子等参与哮喘致病机制,诱发气道高反应性,感染性炎症,气道变态反应性炎症,加重哮喘症状,8.Blasi F.Atypical pathogens and respiratory tract infections.Eur Respir J 2019;24:171-181.,肺炎衣原体是动脉硬化的感染危险因素,9.LA,Kuo CC.Nat Rev Microbiol.2019,2(1):23-32.,肺炎衣原体可在肺泡巨噬细胞内存活,随细胞循环进入动脉血管内,导致慢性炎症反应，促使动脉粥样硬化的发生,非典型病原体可导致其他肺外病变,迟发性超敏反应,神经症状（脑膜炎、脑炎）,心血管症状（心肌炎、心包炎）,消化道症状（恶心、呕吐）,皮疹,肺炎支原体与人体角蛋白、肌凝蛋白和其他组织蛋白存在同源性,军团菌肺部感染,后合成毒素、酶,逆行经支气管、淋巴管及血液播散到其他部位,毒血症,挑战,初始经验治疗是否覆盖非典型病原体？,在非典型病原体发病率逐渐上升的情况下,CAP,初始经验治疗是否覆盖非典型病原体研究,2019,年一项全球前瞻性研究收集了,2,个国际综合数据库,CAP,患者数据,Louisville,大学感染性疾病数据库,2019-2019,年，,4337,例,CAPO,（社区获得性肺炎组织）,2019-2019,年，,2878,例,对非典型病原体的检出率和初始治疗覆盖非典型病原体的疗效进行了分析,1.Arnold FW,et al,AJRCCM 2019;175:1086-93,治疗时若不覆盖非典型病原体，后果严重,时间,(,天,),住院时间,获得临床稳定用时间,P 0.001,P 0.01,不覆盖非典型病原体将显著增加患者住院时间及获得临床稳定时间,百分比,(%),CAP,相关死亡率,总体死亡率,P 256 mg/L,-,基因测序显示,23S rRNA,的,II,和,V,区以及核糖体蛋白,L4,和,L22,有,基因突变,-10,株,2063,位点的,A,突变为,G,-1,株,2063,位点,A,和,C,转换,-1,株,2064,位点的,A,突变为,G,-1,株,2617,位点,C,和,G,转换,The C2617G,转换 与低水平耐药相关,II,区和核糖体蛋白,L4,和,L22,与低水平耐药无关,FEMS Microbiol Rev 32(2019)956973,耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况,日本,Morozumiet al.,2019,-,2019-,2019,年 儿童下呼吸道感染患者,-6.6%,（,12/183,）对红霉素耐药，,MICs,32-64 mg/L,-9,株,2063,位点,A,突变为,G,-2,株,2064,位点,A,突变为,G,-12,株均有,II,区,C,转换为,T 785,-1,株未发生基因突变,Suzuki et al.,2019;Morozumi et al.,2019,-,2019-2019,年,-,支原体耐大环内酯,1033%,-,均有,V,区,23S rRNA,基因突变,自,2000,年开始由于大环内酯使用量增加导致抗生素选择压力加大，肺炎支原体对大环内酯耐药率增加,耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况,日本,FEMS Microbiol Rev 32(2019)956973,日本肺炎支原体耐药逐年增加,12.Morozumi M,et al.Antimicrob Agents Chemother,2019,52(1):348-350.,2019-2019,年间，日本,3678,名儿科,CAP,患者中分离的,380,株肺炎支原体的耐药情况,Pereyre et al.,2019,-,已证实耐大环内酯肺炎支原体,23S rRNA V,区,存在基因突变,-,体外研究表明,23S rRNA,其他区或核糖体蛋白的,L4,和,L22,有潜在突变位点，并且最终能够在临床分离株中检测到这些预测突变的潜在位点,(Pereyre et al.,2019).,耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况,法国,FEMS Microbiol Rev 32(2019)956973,我国肺炎支原体耐药研究情况,目地,了解我国肺炎支原体耐药现状及趋势,了解抗菌药物对肺炎支原体的抗菌活性,方法,上海华山医院抗研所自,2019,年,10,月至,2019,年,2,月经支气管吸引术分离,53,株儿童肺炎支原体标本,每例患者采取,1,株肺炎支原体标本,研究1,13.,13.,Yang Liu,Minggui Wang,et al.AAC.2009,53(5):2160-2162,我国上海分离的肺炎支原体耐药情况,2019,年,10,月,-2019,年,2,月间，中国上海华山抗研所儿童患者中分离的,53,株肺炎支原体的耐药情况，其中,83%,的肺炎支原体对,红霉素、阿奇霉素和克拉霉素,耐药,1/6,6/6,24/24,13/17,研究1,13.,Yang Liu,Minggui Wang,et al.AAC.2009,53(5):2160-2162,分离出的所有菌株均对四环素类抗菌