良性前列腺增生的药物疗法课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,良性前列腺增生的药物疗法,Christopher M. Dixon,医学博士,泌尿学副教授纽约大学医学院,本次演示的提要,定义,联合疗法,有效性,vs.,疾病进展,以往的策略,退伍军人事务部合作临床试验,#359,目前的策略,MTOPS,的影响,联合疗法的有限性,小结,定义,良性前列腺增生的药物疗法,阻滞剂,特拉唑嗪,多沙唑嗪,坦索罗辛,阿夫唑嗪,5,还原酶抑制剂,非那雄胺,多沙唑嗦,单药治疗还是联合疗法？,基本的问题：,有效性疾病进展,临床有效性,临床指标的改善；,症状评分值的降低；,降低疾病进展的风险,防止临床指标的恶化；,防止症状评分值的升高。,以前的治疗策略,退伍军人事务部合作临床试验,#359,临床有效性,合作,临床试验,#359,试验的设计,1229,名病人,31,个退伍军人医学中心,特拉唑嗪,非那雄胺,安慰剂,特拉唑嗪,非那雄胺,修正：均值个标准误,退伍军人事务部,359,临床试验的,有效性终点： 症状缓解,周,联合疗法,非那雄胺,安慰剂,特拉唑嗪,治疗组,9,10,11,12,13,14,15,16,17,4,13,26,39,52,进入,试验,2,进入临床试验时,的协变量,平均,AUA,症状评分,TRZ = CMB,退伍军人事务部,359,临床试验的,有效性终点： 症状缓解,*,AUASI,评分值：基线水平相比周临床试验期间的随访值,治疗组,-2.6,-3.2,-6.1,-6.1,安慰剂,(N = 265),非那雄胺,(N = 260),特拉唑嗪,(N = 275),联合疗法,(N = 278),-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,AUA,症状评分的变化均值, +0.6,百分点,建议,1996,退伍军人事务部合作临床试验,#359,对于良性前列腺增生病人而言，联合药物疗法相比单独的,阻滞剂疗法没有任何优势。,阻滞剂是“明显的优胜者”。,疾病进展：,MTOPS,临床试验正在进行中,与,疾病进展有关的,长期,疗效尚未知。,如何解释这些结果,?,有效性：和前列腺体积有关的症状缓解,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3, 20,20-29,30-39,40-49,50-59,60,非那雄胺,安慰剂,基线时的前列腺体积（毫升）,一年后,Quasi-IPSS,的平均改善,引用,Boyle P, et al. Prostate volume predicts outcome of treatment of benign,prostatic,hyperplasia with,finasteride,: meta-analysis of randomized clinical trials.,Urology.,1996;48:398-405.,退伍军人事务部,#359,临床试验,药物治疗能否降低良性前列腺增生疾病进展的风险？,前列腺症状的药物治疗,MTOPS,临床试验,McConnell, JD,等人，,新英格兰医学期刊，,2003,年,12,月,18,日；,Vol. 349 No.25,临床进展,MTOPS,临床试验的设计,3047,名病人,17,个试验基地,多沙唑嗪非那雄胺,n = 786,安慰剂,n = 737,多沙唑嗪,n = 756,非那雄胺,n = 768,试验的设计和分析,最初进行预试验，随后进入全面的试验。,双盲的、安慰剂对照的、多中心、随机化的临床试验。,至少随访,4,年，平均随访期为,5,年。,意向性治疗（,Intent-to-treat,）分析。,首要结果的分析：,Kaplan-Meier,生存期分析；对数秩检验。,McConnell, JD,等人， 新英格兰医学期刊，,2003,年,12,月,18,日；,Vol. 349 No.25,病人状况：基线水平,年龄的中位数,62,岁；,症状持续,3,年；,良性前列腺增生的评价：,PSA-,1.6,ng,/ml,AUA SS,评分值,- 17,最大尿流量,(cc/sec),- 10.6,经直肠前列腺超声测得的前列腺体积,-,36,毫升,治疗组相近,McConnell, JD,等人， 新英格兰医学期刊，,2003,年,12,月,18,日；,Vol. 349 No.25,疾病进展的定义,2,4,个星期内,AUA,症状评分值相比基线水平升高,4,个点。,急性尿潴留（,AUR,）。,尿失禁。,反复的尿路感染或尿脓毒症。,因良性前列腺增生引起的肾功能不全：血清肌酐水平升高,50%,及大于,1.5 mg/dl,。,McConnell, JD,等人， 新英格兰医学期刊，,2003,年,12,月,18,日；,Vol. 349 No.25,良性前列腺增生疾病进展的临床事件的比例：所有四组,症状进展最常见的事件,发生疾病进展事件的病人百分比,自随机分组起年数,良性前列腺增生疾病进展的累积发生率,所有四组,p 0.0001 ;,df,= 3,0,5,1,0,1,5,2,0,2,5,0,.,0,0,.,5,1,.,0,1,.,5,2,.,0,2,.,5,3,.,0,3,.,5,4,.,0,4,.,5,5,.,0,5,.,5,安慰剂,非那雄胺,多沙唑嗪,联合疗法,联合疗法组最佳！,67%,发生疾病进展事件的病人百分比,自随机分组起年数,AUA,评分值升高超过,4,个点的累积发生率：所有四组,p 40-50cc,）；,PSA,升高（,1.5-4.0,ng,/ml,）,在社区中随机选择的男性，无论是否存在尿道症状或良性前列腺增生,1.5,4.6, 30,前列腺体积（毫升）,AUR,的四年发病率（,%,）,引自,Jacobsen SJ, et al. Natural history of,prostatism,: risk factors for acute urinary retention.,J,Urol,.,1997;158:481-487.,发生急性尿潴留（,AUR,）的风险和前列腺体积有关,0,1,2,3,4,5,PLESS,和良性前列腺增生有关的手术及急性尿潴留,基线时前列腺体积（立方厘米）,60%,40%,74%,=,在四年期间风险的降低,（寿命表法分析）,病人百分比,基线时前列腺体积及良性前列腺增生疾病临床进展的风险：安慰剂对照组,经直肠超声测得前列腺体积（毫升）：,p 0.0001,p 0.0001,p = 0.0037,0,1,2,3,4,5,6,7,疾病进展,升高超过,4,个点,急性尿潴留,40,每,100,病人年的比率,基线时,PSA,值及良性前列腺增生疾病临床进展的风险：安慰剂对照组,PSA (,ng,/ml),：,p 0.0001,p = 0.0003,p 0.0001,0,1,2,3,4,5,6,疾病进展,升高超过,4,个点,急性尿潴留,=4.0,每,100,病人年的比率,疾病进展的风险（仅限安慰剂对照组）,MTOPS,研究第四年时的疾病进展风险：,PSA,值的中位数,1.6,ng,/ml,经直肠超声测得的前列腺体积,36.0cc,症状进展,14%,急性尿潴留,2.5%,尿失禁,1%,尿路感染尿脓毒症,1%,侵入性的良性前列腺增生疗法,5%,疾病进展的风险（仅限安慰剂对照组）,PLESS,研究第四年时的疾病进展风险：,平均,PSA,水平,2.5,ng,/ml,核磁共振测得前列腺体积,54,立方厘米,急性尿潴留,6.6%,侵入性的良性前列腺增生疗法,10%,多沙唑嗦研究,2,年时的疾病进展风险,平均,PSA,水平,3.9,ng,/ml,经直肠超声测得的前列腺体积,54cc,急性尿潴留,5%,侵入性的良性前列腺增生疗法,4.8%,联合疗法后停用,阻滞剂？,在联合疗法之后中断,阻滞剂治疗：非那雄胺多沙唑嗪,多沙唑嗪,2 mg,， 非那雄胺,5 mg,；,n = 100 Baldwin KC et al.,Urol Int.,2001;66:84,8,8.,0,20,40,60,80,100,3,个月,6,个月,9,个月,12,个月,终止多沙唑嗪治疗的时间,报道症状恶化的病人百分比,0,不成功的撤药,成功的 撤药,0,20,40,60,80,100,在联合疗法之后中断,阻滞剂治疗：,SMART,临床试验,91,77,联合疗法个星期,(n = 153),状况改善不变的病人,状况恶化的病人,病人百分比,联合疗法个星期多沙唑嗪个星期,(n = 149),多沙唑嗦,0.5 mg;,坦索罗辛,0.4 mg; n = 327Barkin J, et al.,Euro Urol.,2003;44:461,466.,0,发生临床事件的病人百分比,自随机分组起的年数,良性前列腺增生疾病进展的累积发生率,0,5,1,0,1,5,2,0,2,5,0,.,0,0,.,5,1,.,0,1,.,5,2,.,0,2,.,5,3,.,0,3,.,5,4,.,0,4,.,5,5,.,0,5,.,5,安慰剂,非那雄胺,多沙唑嗪,联合疗法,联合疗法最佳,67%,对于疾病的总体进展而言，,MTOPS,临床试验的,结果不支持停用,阻滞剂的治疗,AUA,评分值升高超过,4,个点的累积发生率,0,5,1,0,1,5,2,0,2,5,0,.,0,0,.,5,1,.,0,1,.,5,2,.,0,2,.,5,3,.,0,3,.,5,4,.,0,4,.,5,5,.,0,5,.,5,发生临床事件的病人百分比,自随机分组起的年数,安慰剂,非那雄胺,多沙唑嗪,联合疗法,联合疗法最佳,就症状的进展而言，,MTOPS,临床试验的,结果不支持停用,阻滞剂的治疗。,发生临床事件的病人百分比,自随机分组起的年数,需要因良性前列腺增生而行手术的累积发生率,0,2,4,6,8,1,0,0,.,0,0,.,5,1,.,0,1,.,5,2,.,0,2,.,5,3,.,0,3,.,5,4,.,0,4,.,5,5,.,0,5,.,5,安慰剂,非那雄胺,多沙唑嗪,联合疗法,非那雄胺联合疗法,就需要良性前列腺增生手术的风险而言，,MTOPS,临床试验的结果,支持,停用,阻滞剂的治疗。,联合疗法之后停用,阻滞剂？,有效性,vs,疾病进展,症状缓解,vs,症状恶化,撤药的临床试验没有充分地考虑疾病进展的问题。,联合疗法使得良性前列腺增生的疾病进展风险得以最大程度的降低。,建议停用,阻滞剂需谨慎。,“主要观点”,良性前列腺增生,疾病进展,有效性,.,退伍军人事务部的临床试验是一项有效性的临床试验。其结果仍然有效，并应在前列腺体积和治疗疗程（,1,年）的前提下加以诠释。,MTOPS,是一项关于疾病进展的临床试验。,总体的,疾病进展风险较低，但是根据前列腺体积或,PSA,的值可以发现风险升高的群体。,对于疾病进展风险较高的病人，应考虑联合疗法。,“主要观点”,联合疗法可带来良性前列腺增生疾病进展风险的最大程度的降低。,联合疗法显示在第四年时带来最大程度的有效性。,阻滞剂和,5-,还原酶抑制剂在降低疾病进展风险方面是不同的。,对于疾病进展风险较高的病人而言，一般不建议在起始的联合疗法之后停用,阻滞剂的治疗。,“主要观点”,有症状的且低疾病进展风险的病人：,单药疗法,阻滞剂或,5-,还原酶抑制剂；,有症状的且疾病进展风险高的病人：,联合疗法,阻滞剂加,5-,还原酶抑制剂；,轻度症状且高疾病进展风险的病人：,单药疗法,5-,还原酶抑制剂；,无症状的病人：,密切随访；,谢谢,!,