HER2共识2012更新

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,HER2,阳性乳腺癌临床诊疗专家共识,以及,2012,版的更新,肿瘤外科 孟优,苏州市立医院东区,/,苏州市肿瘤诊疗中心,CONTENTS,关于更新,更新版具体内容介绍,更新版与前版的比较,HER2,阳性乳腺癌临床诊疗专家共识,走过十年路，奠定指南，走向完善,“,HER2,专家共识”更新目的,为了更好地推广规范的,HER2,检测，准确评估乳腺癌患者预后，更大地发挥,HER2,靶向治疗药物使用的疗效，减少治疗盲目性，使更多患者获益,更新的原则,参加更新讨论人员,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员,更新依据,根据,2010,年发表的,“,HER2,阳性乳腺癌临床诊疗专家共识,”,结合近两年国内外研究结果,专家讨论后更新,：达,75%,人数,同意的,内容,写在里面,2012,更新版共识更具实际指导意义,框架改变,由以往罗列数据改成肯定的结论性语句，并直接引用“首选”、“标准”,、,“推荐”及“（可）,/,（应）考虑”等用词；,将,HER2,阳性乳腺癌辅助治疗和复发转移乳腺癌治疗的原则策略、方案选择及赫赛汀,的用法用量、疗程等单列,内容深化,HER2,检测相关问题,赫赛汀,辅助治疗疗程明确推荐为,1,年,赫赛汀,可,用于,HER2,阳性小肿瘤乳腺癌（,0.6-1.0cm,）治疗,赫赛汀,推荐,用于,HER2,阳性乳腺癌新辅助治疗,曲妥珠单抗,使,HER2,阳性的乳腺癌,治疗,进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,化疗,放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1937,1950,1997,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER2,检测和结果判定,HER2,阳性复发转移乳腺癌治疗,HER2,阳性乳腺癌辅助治疗,HER2,阳性乳腺癌新辅助治疗,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,HER2,的扩增与,乳腺癌,的复发与生存相关,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER2,无扩增（,n=52,）,HER2,无扩增（,n=52,）,HER2,无扩增（,n=52,）,HER2,无扩增（,n=52,）,HER2,扩增（,5,个拷贝）,HER2,扩增（,5,个拷贝）,HER2,扩增（,2,个拷贝）,HER2,扩增（,2,个拷贝）,HER2,的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关,HER2,乳腺癌,明确,的预后指标,和药物治疗效果的预测指标,预后因素（所有患者）,TNM,分期,组织学分级,组织学类型,激素受体状态,HER2,表达,淋巴结和脉管浸润,霍临明等,乳腺癌,HER2,检测指南,中华病理学杂志，,2006;10:631-633,靶向,HER2,药物的预测指标,显色原位杂交,(FISH,）,操作和判读方法与,IHC,相似,同时可以进行组织学评估,与,FISH,检测结果相关性高,国内有多家中心可以进行,检测成本约,1500 RMB/,例,准确、重复性好与疗效相关性好,需置备荧光显微镜等设备,操作者需非常有经验,检测费用较高,3000 RMB/,例,国内可此项检测单位少,成熟的技术,快速同时得到许多病例结果,读片较为简单,成本,80,120RMB/,例,免疫组织化学,（,IHC,）,荧光原位杂交,(CISH,）,乳腺癌,HER2,检测指南,中华病理学杂志，,2009;38(12):836-40,检测,HER2,基因扩增的水平,HER-2,检测方法,检测,HER2,受体蛋白过度表达,HER2,检测的标准流程,乳腺癌临床实践指南（,NCCN,中国版）,2011,年第一版,美国,ASCO,乳腺癌,HER2,检测病理学指南,(2007),我国中华病理学会,2009,乳腺癌,HER2,检测指南（,中华病理学杂志,2009,年,12,月第,38,卷第,12,期,）,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER2,检测和结果判定,（,1,）,IHC,标准化的,HER2,检测法则,Bilous M,et al. Mod Pathol,2003;16:173182,Wolff AC,et al.,J Clin Oncol,2007;25:118145,Albarello L,et al.,Adv Anat Pathol,2011;18(1):5359,阳性,3+,报告为,HER2,阳性,适合,抗,HER2,治疗,阴性,0/1+,报告为,HER2,阴性,不适合,抗,HER2,治疗,不确定,2+,ISH,（,FISH/DSISH/CISH,）,无扩增,扩增,特别强调,组织标本的标准采样,10%,中性福尔马林固定,标准检查操作程序,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER2,检测和结果判定,（,2,）,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER2,检测和结果判定,（,3,）,1,）,复发转移患者,需明确,HER2,状况；,2,）尤其,如果患者病情发展不符合,HER2,阴性患者特点，临床认为有可能是,HER2,阳性,建议,：,重新检测,HER2,可以用原发肿瘤标本,更提倡复发病灶再活检,方法可以用,IHC,或,FISH,免疫组化检测,IHC,（,3+,）,IHC,(2+),IHC,(1+,或,0),HER2,阳性,再进行,FISH,或,CISH,等,以明确,HER2,阴,性,比值,2.2,HER2,阳性,结合,IHC,结果,或重复,FISH,或,IHC,HER2,阴,性,FISH,检测,临界值,：,1.8-2.2,比值,1.8,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER2,检测和结果判定,HER2,阳性复发转移乳腺癌治疗,HER2,阳性乳腺癌辅助治疗,HER2,阳性乳腺癌新辅助治疗,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER-2,阳性复发转移乳腺癌治疗,基本,原则,(1),HER-2,阳性晚期复发转移乳腺癌，,治疗应该首选曲妥珠单抗的治疗,，,方案选择要充分考虑患者肿瘤组织激素受体状况、既往,(,新,),辅助治疗用药情况、目前肿瘤负荷和患者一般情况。,蒽环类化疗药物治疗失败,的,HER2,阳性复发转移乳腺癌，,首选曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇作为一线方案,。,HER2,阳性复发转移乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂，比曲妥珠单抗联合紫杉醇更好,曲妥珠单抗联合多西紫杉醇加卡培他滨，比曲妥珠单抗联合多西紫杉醇疗效更好,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER-2,阳性复发转移乳腺癌治疗,基本,原则,(2),紫杉类,化疗药物,治疗失败的,HER-2,阳性乳腺癌，,曲妥珠单抗,可以,联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等,其他化疗药物,。,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER-2,阳性复发转移乳腺癌治疗,基本,原则,(3),HER2,阳性、同时,ER,和,/,或,PR,阳性的复发转移乳腺癌，,靶向,Her-2,治疗可以联合芳香化酶抑制剂,治疗,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER-2,阳性复发转移乳腺癌治疗,基本,原则,(4),周方案,3,周方案,II,期,1,核心研究,2,II,期,3,II,期,4,患者数,46,222,111,105,接受过的转移性化疗,(,中位数,),是,(3),是,(2),否,否,有效率,11.6%,15%,26%,19%,95% CI,4-24%,11-21%,15-31%,12-28%,中位疗效持续时间,(,月,),6.6,9.1,8.0,8.3,中位生存,14,13,24.4,NA,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83,Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24,Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42,Baselga J,et al.,J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71,曲妥珠单抗单药,化疗失败晚期病人新希望,十年验证的,HER2,阳性的,MBC,治疗方法,内分泌治疗,曲妥珠单抗,曲妥珠单抗,+,其他化疗,曲妥珠单抗,+,紫杉,ER-,阳性,;,不伴内脏危象,曲妥珠单抗单药治疗,使用过紫杉治疗,先前未使用过紫杉类,HER2,阳性,MBC,ER,-,阴性,ER-,阳性,;,伴内脏危象,ER = oestrogen receptor; CT = chemotherapy,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,曲妥珠单抗,+,紫杉醇,紫杉醇,22.1,18.4,20%,入组后月份,生存率（,%,）,H0648g:,曲妥珠单抗,一线联合紫杉醇生存优势显著,M77001:,曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总,生存期,1.0,生存概率,36,P,= 0.0325,+8.5,个月,22.7,月,31.2,月,曲妥珠单抗,+,多西紫杉醇,多西紫杉醇,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,时间,(,月,),Marty M,et al.,J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74,M77001,亚组分析,:,更早联合,曲妥珠单抗,可使患者生存获益更,多,Marty M,et al.,J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74,赫赛汀,+,多西,他赛,(,n=92),多西他赛单药,/,交叉,(n=53),多西,他赛单药,(,n=41),Robert,等的研究：,曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂的,ORR,和,PFS,有显著优势,30.6*,41.5*,OS (months),p,=0.005,11,13,36,52,ORR(%),p,=0.5*,13.8,p,-value not provided,p,=0.04,Trastuzumab,paclitaxel and,carboplatin arm,7.6,疾病进展时间,(months),持续反应时间,(months),Trastuzumab,plus paclitaxel,arm,临床终点, Median progression-free survival for patients with an immunohistochemistry (IHC) staining score of 3+;,Overall survival for IHC 3+ patients.,Robert N,et al.,J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92,Wardley AM,et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):976-83,CHAT,:,曲妥珠单抗联合多西紫杉醇加卡培他滨,(HTX)vs.HT,一线治疗可显著延长,PFS,CHAT: HTX,三药方案一线治疗显著延长 患者,TTP,Wardley AM,et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):976-83,TAnDEM,：,阿那曲唑,+,赫赛汀,联合，,延长一倍,的,PFS,15%,接受赫赛汀,治疗的病人疾病稳定至少,2,年,An = anastrozole,（阿那曲唑）,无疾病进展率,月,An + H (n=103),An (n=104),95% CI,3.7, 7.0,2.0, 4.6,p,值,0.0016,中位,PFS(,月,),4.8,2.4,发生事件,87,99,Kaufman B,et al.,J Clin Oncol. 2009 Nov 20;27(33):5529-37,*,Wilcoxon,检验较,log-rank,检验更注重早期时点,TAnDEM:,阿那曲唑,+,赫赛汀,显著延长,OS,总生存率,月,11.3,95% CI,22.8, 42.4,7.6, 38.1,Wilcoxonp,值*,0.048,中位,OS(,月,),28.5,17.2,发生事件,58,20,An + H (n=103),An (,n=31,),Clemens M, et al. Poster presented at ASCO BC Symposium 2007 (Abstract 231),HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略,(1),HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略,(2),HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略,(3),Hermine,队列研究,设计（,2,）,在,2,年随访中疾病进展或死亡的患者,a,(n=185),疾病进展后继续使用,曲妥珠单抗,(n=107),疾病进展后停用,曲妥珠单抗,(n=70),曲妥珠单抗作为一线治疗,(n=221),疾病进展后继续使用,曲妥珠单抗,(n=87),疾病进展后停用,曲妥珠单抗,(n=30),曲妥珠单抗作为二线治疗,(n=138),在,2,年随访中疾病进展或死亡的患者,b,(n=121),b,HER2-,阳性,MBC,患者,(n=623),曲妥珠单抗作为,二线以上的治疗,(n=243),a,8,例患者失访,;,b,4,例患者失访,研究目标,:,评估曲妥珠单抗治疗的应用和疗程,疗效,(,终点,: PFS,和,OS),心脏安全性,明确独立的生存预示因子,评估在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗的影响,Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809,Hermine,队列研究：,疾病进展后继续使用,曲妥珠单抗,显著延长总生存期,16.8,40,35,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,月,10,20,30,概率,疾病进展后停用曲妥珠单抗,16.8,12.5, 19.4,中位随访,: 24.1,月,CI,可信区间,; NR,未及,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,0.0001,-,30.4, NR,中位,OS,月,p,值,95% CI,OS,从,初始治疗开始,观察,Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809,Hermine,队列研究：,疾病进展后继续使用,曲妥珠单抗,显著延长总生存期,30,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,10,20,概率,4.6,中位,OS,月,p,值,4.6,95% CI,2.8, 10.4,21.3,0.0001,21.3,17.8, 29.3,OS,从,疾病进展开始,观察,中位随访,: 24.1,月,月,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,疾病进展后停用曲妥珠单抗,Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809,年,P0.0001,220,例患者,H,一线治疗的,7,年总生存率估计是,17,，中位,OS,为,2.5,年,Hermine,研究,：,7,年随访结果为赫赛汀,治疗进展后长期使用长期获益增添了证据,E. Charles-Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617,GBG-26,：,联合,曲妥珠单抗,方案无进展生存时间更具优势,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006,曲妥珠单抗,+,卡培他滨,卡培他滨,TTP,概率,24.3(5.6),a,36.9(8.5),a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间,(,周,),中位随访时间,: 11.8,月,a,中位的,PFS,，单位为月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,HR=0.69 (2-sided p=0.0338;1-sided p=0.0169,）,GBG-26,：,联合,曲妥珠单抗,改善总生存,7477,66,68,50,59,33,47,21,27,1015,8,6,31,21,20.4,a,HR=0.76 (,双侧检验,p=0.26;,单侧检验,p=0.13),25.5,a,a,中位生存月,曲妥珠单抗,+,卡培他滨,卡培他滨,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,10,20,30,40,自第一次进展起时间,(,月,),OS,概率,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006,赫赛汀,延缓乳腺癌患者脑转移灶的发生,HER2+,患者出现,CNS,转移间隔时间和,HER2-,患者基本相同,n=161,Musolino A, et al. Cancer 2011;117:1837-46,P=0.018,CNS,：中枢神经系统,赫赛汀,显著延长脑转移患者的生存时间,Brufsky AM,et al. Clin Cancer Res. 2011 Jul 15;17(14):4834-43.,确诊,CNS,后的,OS(,月）,风险,无曲妥珠单抗,曲妥珠单抗,中位生存（月）：,生存概率,3.7m,17.5m,同时，多变量比例风险分析的结果也证实了,赫赛汀,治疗较未接受,赫赛汀,治疗有独立显著疗效,(HR = 0.33, P 0.001),。,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，,拉帕替尼联合卡培他滨延长无进展生成时间,卡培他滨,2500mg/m,2,拉帕替尼,1250mg,+,卡培他滨,2000mg/m,2,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,1.0,0,PFS,概率,10,20,30,40,50,60,时间,(,周,),70,Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543,80,90,18.6,27.1,HR: 0.57 (95% CI, 0.43 to 0.77; p=0.00013),时间（周）,0,生存概率,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗,*,Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨未能显著延长总生存,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,卡培他滨,2500mg/m,2,拉帕替尼,1250mg,+,卡培他滨,2000mg/m,2,中位,OS:,15.6,个月,15.3,个月,HR: 0.78,(95% CI, 0.55 to 1.12; p=0.177).,10,60,50,曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长,PFS,OShaughnessy,et al.ASCO 2008,Blackwell KL,et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1124-30,100,80,60,40,20,0,无进展生存率（,%,）,6,个月,PFS,死亡或进展，例数,中位数，周,风险比（,95%CI,）,Log-rank P,值,拉帕替尼,（,L ),N =145,128,8.1,0.73(0.57-0.93),0.008,拉帕替尼,+,曲妥珠单抗,（,L +T),N =146,127,12.0,随机化后时间（周）,风险患者数,L,L+T,53,73,21,42,13,27,5,8,0,2,0,20,30,40,148,148,曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长,OS,Blackwell KL,et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1124-30,Overall Survival,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER2,检测和结果判定,HER2,阳性复发转移乳腺癌治疗,HER2,阳性乳腺癌辅助治疗,HER2,阳性乳腺癌新辅助治疗,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER-2,阳性乳腺癌治疗,基本,原则,曲妥珠单抗用于,HER2,阳性乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡风险。,因此美国综合癌症网,(NCCN),和中国,cNCCN,乳腺癌临床实践指南，都推荐曲妥珠单抗作为,HER2,阳性乳腺癌术后标准治疗。,而至今拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果，所以临床不推荐拉帕替尼用于术后辅助治疗。,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案（,1,）,多柔比星,(,或表阿霉素,),联合环磷酰胺，,1 / 21,天,4,周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇,4,周期，同时曲妥珠单抗周疗,2 mg/kg,（首剂,4 mg/kg,）,或三周一次,6 mg/kg,（首剂,8mg/kg,），共,1,年,多西紫杉醇,75 mg/m,2,，卡铂,AUC 6,每,21,天,1,个周期，,共,6,个,周期,同时曲妥珠单抗周疗,化疗结束后曲妥珠单抗,6 mg/kg,，,3,周,1,次，至,1,年,曲妥珠单抗治疗方案为,6 mg/kg,（首剂,8 mg/kg,）,每,3,周方案，治疗时间为,1,年,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案（,2,）,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗辅助治疗用法用量,4 mg/kg IV 90,分钟,d1,初次负荷剂量,维持剂量,2 mg/kg IV 30,分钟，每周,1,次,8 mg/kg IV 90,分钟,d1,6 mg/kg IV 90,分钟，每,3,周,1,次,周 疗：,三周疗：,（,共持续,1,年,）,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗辅助治疗疗程,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗辅助治疗延迟使用问题,HERA,研究,4,年随访结果显示，对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的,HER2,阳性乳腺癌，延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗也可以获益，因此,辅助化疗已经结束,但仍处于无病状态的患者可以使用,1,年曲妥珠单抗,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗辅助治疗原发灶较小（,0.6-1cm,）,HER2,阳性乳腺癌,证明曲妥珠单抗疗效的临床研究纳入患者多为原发灶大于,1cm,，但临床回顾性研究证实，,0.6-1cm,的,HER2,阳性乳腺癌小肿瘤复发风险也较阴性患者高，使用曲妥珠单抗能降低复发风险，所以,原发灶较小（,0.6-1cm,）,但伴高危因素者，如分级差、,Ki67,高等,可考虑曲妥珠单抗辅助治疗,NCCN/cNCCN,指南都推荐曲妥珠单抗作为,HER2,阳性乳腺癌术后标准治疗,NCCTG 9831,1,年曲妥珠单抗,4 x AC,12 x,紫杉醇,80 mg/m,2,Breast InterGroup,HERA,HER2 +,IHC or FISH,允许的化疗,AC, EC, FAC, FEC,ET, AT, CMF,Observation,BCIRG 006,Adjuvant Breast Cancer,淋巴结阳性和高危淋巴结阴性,HER2 +,FISH,4 x AC,60/600 mg/m,2,4 x,多西他赛,100 mg/m,2,6 x,多西他赛和铂类,75 mg/m,2,75 mg/m,2,or AUC 6,N=3150,AC,T,AC,TH,TCH,NSABP B-31,HER2 +,IHC or FISH,4 x AC,4 x,紫杉醇,175 mg/m,2,HER2 +,IHC,or,FISH,1,年曲妥珠单抗,1,年曲妥珠单抗,2,年曲妥珠单抗,1,年曲妥珠单抗,1,年曲妥珠单抗,超过13,000例病例，,四,项,早期辅助治疗,研 究,方 案,DFS,OS,DFS, %,HR (95% CI),P,值,OS, %,HR(95% CI),P,值,HERA,4,年随访,1,CT RT,CT RT,H,72,79,0.76,(0.66,0.87),0.0001,88,89,0.85,(0.701.04),0.11,BCIRG 006,5,年随访,2,ACTH,ACT,84,75,0.64,(0.530.78),0.001,92,87,0.63,(0.480.81),0.001,TCH,ACT,81,75,0.75,(0.630.90),0.04,91,87,0.77,(0.600.99),0.038,NCCTG N9831/ NSABP B-31,4,年随访,3,ACTH,ACT,86,74,0.52,(0.450.60),0.001,93,86,0.61,(0.500.75),0.001,NCCTG N9831,6,年随访,4,ACTHH,ACTH,ACT,84,80,72,0.77,a,(0.53-1.11),0.67,b,(0.54-0.81),0.022,a,0.001,b,92,90,88,0.78,a,(0.58-1.05),0.88,b,(0.67-1.15),0.102,a,0.343,b,1. Gianni L,et al,. 2011; 2. Slamon D,et al.,2011; 3. Perez EA,et al.,2011,29(25),；,4.,Perez EA,et al.,2011,29(34),a:,ACTHHvs.ACTH,b:,ACTHvs.ACT,曲妥珠单抗用于,HER2,阳性乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡风险,曲妥珠单抗辅助治疗一年的,DFS,获益一致,1. Piccart-Gebhart MJ,et al.,2005; 2. Smith I,et al,. 2007; 3.Gianni L,et al,. 2011,4. Slamon D,et al,. 2011;,5. Romond EH,et al,. 2005; 6. Perez EA,et al,. 2011,1,0.54,3387,HERA,1,3,2,0.64,3401,4,0.76,3401,有利于曲妥珠单抗,有利于对照组,1,0,2,BCIRG 006,4,AC,TH,H vs AC,T,TCH vs AC,T,5,0.75,0.64,3222,研究,HR,随访,(,年,),N,联合分析,5,6,NCCTG N9831/NSABP B-31),2,0.48,3351,4,0.52,4045,HR (95% CI),1. Smith I,et al,. 2007; 2. Gianni L,et al,. 20113. Slamon D,et al.,2011; 4. Perez EA,et al.,2011,BCIRG 006,3,AC,TH,H vs AC,T TCH vs AC,T,5,0.77,3222,0.63,HERA,1,2,2,0.66,3401,4,0.85,3401,有利于曲妥珠单抗,有利于对照组,1,0,2,研究,HR,随访,(,年,),N,联合分析,4,(NCCTG N9831/NSABP B-31),AC,TH,H,4,4045,0.61,HR (95% CI),曲妥珠单抗辅助治疗一年的,OS,获益一致,选择赫赛汀治疗,(2005,年中期分析后,),HERA,研究设计,HER2-,阳性可手术乳腺癌,(IHC 3+ and / or FISH+)n=5102,手术,+ (,新,),辅助化疗,+,放疗,赫赛汀,q3w x 1,年,观察组,Herceptin,q3w x 2 years,2005,年,5,月,16,日时观察组患者情况,1698,例患者初始分配至观察组,1354,例患者无病生存,5,月,16,日,2005,344,例患者出现,DFS,事件或失访,198,例出现,DFS,事件后仍生存,344,例不符合交叉,曲妥珠单抗,治疗标准,885,例交叉 接受,曲妥珠单抗,治疗,469,继续留在观察组,Gianni L, et al. St. Gallen 2009. Abstr S25,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机化后月,16981703,15641619,14401552,13631485,12971414,12401352,712854,11801280,9921020,风险患者数,事件,458369,4,年,DFS,72.278.6,HR,0.76,95% CI,0.66, 0.87,p,值,0.0001,1,年曲妥珠单抗,观察,6.4%,患者,(%),Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,HERA,研究的,4,年随访结果：,1,年的曲妥珠单抗治疗显著延长,DFS,100,80,60,40,20,0,0,无病生存患者,(%),6,12,18,24,30,36,42,48,观察组,: 2005,年,5,月,16,日时无病生存患者,随机分组后月,1354,1353,1339,1316,1278,1239,1180,992,712,885,885,884,878,870,851,822,690,480,选择,曲妥珠单抗,治疗组,469,468,455,438,408,388,358,302,232,未选择,曲妥珠单抗,治疗组,风险患者数,Gianni L, et al. St. Gallen 2009. Abstr S25,HERA,：交叉治疗的患者也可获益，延长,DFS,交叉入组患者开始,1,年曲妥珠单抗治疗中位时间：,22.8,个月（,45527,）,选择交叉治疗,vs.,未交叉治疗：,校正,HR=0.68,，,P=0.0077,HER2,阳性,vs. HER2,阴性淋巴结阴性,1 cm (T1a,b),小肿瘤预后情况的总结比较,Curigliano et al 2009,Gonzalez-Anguloet al 2009,Amar et al 2007,Joensuu et al 2003,Pagani et al 2008,Press et al 1997,379,965,270,65,340,232,T1a,b,T1a,b,T1a,b,T1b,T1a,b,T1a,b,5,年,DFS,5,年,RFS,35,个月,RFS,9,年,RFS,38,个月,D,RFS,3,年,BCSS,激素受体,(+),92 vs 99,激素受体,(,) 91 vs 92,77.1 vs 93.7,92.6 vs 98.6,67 vs 95,87.1 vs 96.8,70.5 vs 91.5,0.013,0.091,0.001,0.007,0.003,NR,0.0002,研究,n,肿瘤大小,研究终点,HER2,阳性,vs HER2,阴性,(%),P,值,DFS:,无病生存期,RFS:,无复发生存期,DRFS:,无远处复发生存,BCSS:,乳腺癌特异性生存期,HER2,阳性是淋巴结阴性小肿瘤的不良预后因子,肿瘤大小,1-10 mm,患者的复发率,15%-30%,HER2,过表达患者的无复发生存及总生存均低于,HER2,阴性患者,Chia S et al. JCO 2008;26:5697-5704,(A),无复发生存,. (B),无远处复发生存,. (C),乳腺癌特定生存,(D),总生存,淋巴结阴性患者群,(n = 2,026) 10,年随访数据,(,基于,HER2,状态的,KM,曲线,),HERA,研究结果体现了无论肿瘤大小，小肿瘤患者亦同样的临床获益,Susana Banerjee, Ian E Smith,.Lancet Oncol 2010; 11: 119399,曲妥珠单抗用于,HER2,阳性小肿瘤疗效的研究,回顾性收集,2002,至,2008,年期间治疗的侵袭性,pT1ab, pN0, HER2,阳性乳腺癌,入选标准：侵袭性肿瘤、肿瘤病理大小,1-10mm(pT1ab),、前瞻性检测,HER2,过表达状态,排除标准：淋巴结侵袭,(N1),、既往侵袭性乳腺癌史、肿瘤核心含,80%,导管原位癌、微侵润灶和多病灶,/,多点病变,共收集,97,例合格病例,41,例（,42%,）接受曲妥珠单抗辅助治疗，通常为,HR,阴性、高,Elston-Ellis,分级、中,/,高度有丝分裂指数（,MI,）,Journal of Clinical Oncology,Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e541-e542,研究设计,曲妥珠单抗辅助治疗,pT1ab, pN0, HER2,阳性乳腺癌患者的无一出现复发，,RFS,达,100%,Journal of Clinical Oncology,Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e541-e542,93.6%,100%,中位随访,:29m,未使用曲妥珠单抗辅助治疗患者出现,5,例疾病复发,4,例远处复发,1,例复发后死亡,3,例早期复发,eBC,患者辅助曲妥珠单抗治疗未使用辅助化疗,Dall P; Poster P1-12-21,研究表明赫赛汀,单药治疗对某些,eBC,患者是一具有吸引力的选择。,RESPECT,研究,(N-SASBC07,),将会阐明,赫赛汀,单药用于,老年患者,治疗的地位，其结果在热切期待中。,N=2422 eBC,单纯赫赛汀,(n=180),赫赛汀,+,化疗,(n=2242),ML20315,研究分析单纯接受赫赛汀,治疗的患者,单药治疗和联合治疗的无复发生存率相似,(p=0.38),给予,赫赛汀,单药治疗的患者特征,:,高龄,低心脏风险,低肿瘤分级,EBC/Small tumours,2011SABCS-EBC/,小肿瘤,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER2,检测和结果判定,HER2,阳性复发转移乳腺癌治疗,HER2,阳性乳腺癌辅助治疗,HER2,阳性乳腺癌新辅助治疗,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER2,阳性乳腺癌新辅助治疗,HER2,阳性乳腺癌患者,术前新辅助治疗应考虑含曲妥珠单抗,；,方案可以,选择辅助治疗推荐的方案,，如,TCH,，也可以选择含蒽环类的联合方案，但要注意原则上曲妥珠单抗和蒽环同步使用不超过,4,个周期。设计临床研究更要充分考虑科学性和伦理学要求；,术前新辅助治疗,用过曲妥珠单抗的患者，,术后辅助,推荐曲妥珠单抗，,治疗总疗程,1,年,。,术前新辅助治疗获得病理学完全缓解,（,pCR,）,是生存的重要指标,Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885,B-18,生存,(%),100,非,pCR,pCR,598,86,266,14,分组,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手术后时间（年）,0.32,p,0.0001,B-27,0.0001,100,0,80,60,40,20,0,2,4,6,8,手术后时间（年）,非,pCR,pCR,1857,397,490,42,分组,n,死亡,HR,0.36,p,新辅助曲妥珠单抗方案的病理完全缓解率,(16,个研究, 1,221,例病人,),各研究中的病理完全缓解率定义有所不同,*Cap,或同时或序贯于,Doc + T,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,pCR (%),Antn, et al. 2007, N=26,My + Doc + T,Untch, et al. 2010,* N=445,EC + T,Doc + T Cap,T,Coudert, et al. 2007, N=70,Doc + H,Marty, et al. 2007, N=30,EC,Doc + T,Limentani, et al. 2007, N=31,Doc + V + T (including IBC),Bines, et al. 2003, N=32,Doc + T,Burstein, et al. 2003, N=40,Pac + T (including IBC),Kelly, et al. 2006, N=37,AC,Pac + T (including IBC),Harris, et al. 2003, N=40,V + T (including IBC),Hurley, et al. 2002, N=48,Doc + cisplatin + T (including IBC),Tripathy, et al. 2007, N=28,Pac + Cap + T,Lybaert, et al. 2006, N=25,X + D + H,Buzdar, et al. 2007, N=45,Pac,FEC + T,Pernas, et al. 2007, N=33,Pac,FEC + T,Gianni, et al. 2010, N=117,APac,Pac,CMF + T (including IBC),Untch, et al. 2005, N=217,EC,Pac + T (including IBC),Cap =,卡培他滨,; IBC =,炎性乳癌,; My =,脂质体阿霉素,; T =,曲妥珠单抗,; V =,长春瑞滨,曲妥珠单抗新辅助治疗,MDACC,实验设计,H qw x 12,+ P q3w x 4,ER+,的患者予以适当的内分泌治疗,分期为,IIIIIA,乳腺癌,;HER2,阳性,P q3w x 4,FEC q3w x 4,H qw x 12,+ FEC q3w x 4,局部治疗,随机化分组,FEC =,氟尿嘧啶,fluorouracil,表柔比星,epirubicin,环磷酰胺,cyclophosphamide,H =,赫赛汀,Herceptin,; P =,紫杉醇,paclitaxel,N=19,N=23,队列,1,2001,年,6,月,2003,年,10,月,队列,2,2004,年,2,月,2005,年,3,月,实验设计,修正,H qw x 12,+ P q3w x 4,ER+,的患者予以适当的内分泌治疗,分期为,IIIIIA,乳腺癌,;HER2,阳性,H qw x 12,+ FEC q3w x 4,局部治疗,N=22,Buzdar AU, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228-33,MDACC,研究：,曲妥珠单抗联合紫杉醇,CEF,化疗有,2/3,的患者获病理学缓解,，较单纯化疗组的,pCR,率显著提高,26.3%,（,n=19,）,65.2%,（,n=23,）,95% CI (43,84%)p=0.016,pCR (%),54.5%,（,n=22,）,Buzdar AU, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228-33,含抗,HER2,方案的新辅助临床研究,设计总览,新辅助治疗,辅助治疗,曲妥珠单抗,和,/,或,帕妥珠单抗,+/-,多西他赛,拉帕替尼,和,/,或,曲妥珠单抗,紫杉醇,+,拉帕替尼,和,/,或,曲妥珠单抗,拉帕替尼,和,/,或,曲妥珠单抗,(,完成,1,年,),0,-24,52,12,21,70,www.clinicaltrials.gov,Neo ALTTO(,III,期,),NEOSPHERE(II,期,),周,FEC, 5-,氟尿嘧啶,+,表柔比星,+,环磷酰胺,*,仅在非化疗药物的新辅助治疗时才使用多西他赛,曲妥珠单抗,+,FEC (3,周期,),(,完成,1,年,),曲妥珠单抗,(,完成,1,年,),手术,+/-,放疗,-12,-18,FEC,(3,周期,),FEC,(3,周期,),多西他赛,* (4,周期,),表柔比星,+,环磷酰胺,+,曲妥珠单抗,或拉帕替尼,多西他赛,+,曲妥珠单抗,或 拉帕替尼,曲妥珠单抗,(,治疗,1,年,),GeparQuinto,(,III,期,),曲妥珠单抗 和,/,或 多柔比星,+,紫杉醇序贯紫杉醇,环磷酰胺,+,甲氨蝶呤,+,氟尿嘧啶,曲妥珠单抗,(,治疗,1,年,),NOAH,(,III,期,),NOAH,(N=327),NEOSPHERE,(N=417),GeparQuinto,(N=615),Neo ALTTO,(N=455),pCR,(%),HER2(+) H: 43,HER2(+),非,H: 23,HER2(-): 17,TH: 29.0,THP: 45.8,TP: 16.8,HP,: 24.0,拉帕替尼,+ CT: 35.2,曲妥珠单抗,+ CT: 50.4,拉帕替尼,+ CT: 24.7,曲妥珠单抗,+CT: 29.5,拉帕替尼,+,曲妥珠单抗,+ CT: 51.3,pCR,比较,(,数值,),HER2(+) H vs HER2(+),非,H: 20 (P=0.002),HER2(-) vs HER(+),非,H: 6 (P=0.29),TH vs THP: 16.8 (P=0.0141),拉帕替尼,+ CT,vs,曲妥珠单抗,+ CT,: 15.2(P0.05),拉帕替尼,+ CT,vs,曲妥珠单抗,+ CT,: 4.8 (P=0.34),曲妥珠单抗,+ CT,vs,拉帕替尼,+,曲妥珠单抗,+ CT,: 21.8 (P=0.0001),CT,化疗,; H,曲妥珠单抗,; P,帕妥珠单抗,; T,多西它赛,含抗,HER2,方案的新辅助临床研究,pCR,结果小结,曲妥珠单抗比拉帕替尼的病理完全缓解显著更优,曲妥珠单抗,+,化疗以外加用第二种抗,HER2,制剂可改善病理完全缓解率,Lancet 2010; 375: 37784,Lancet Oncol 2012; 13: 2532, 17, 2012,Baselga J, et al. SABCS 2010,0,10,20,30,40,50,合用,曲妥珠单抗,不合用,曲妥珠单抗,HER2,阴性,pCR(,%),HER2,阳性,43%,23%,17%,p=0.29,p=0.002,NOAH,研究：,曲妥珠单抗联合,AT/T/CMF,方案新辅助治疗,HER2,阳性局部晚期乳腺癌能显著提高,pCR,率,Gianni L,et al.Lancet 2010; 375: 37784,EC,表阿霉素,+,环磷酰胺,; D,多西他赛,; L,拉帕替尼, pCR,病理完全缓解,T,曲妥珠单抗,50.4,35.2,0,10,20,30,40,50,60,EC-D+T,(N=307),EC-D+L(N=308),Patients achieving pCR (%),P0.05,pCR,定义为中心病理审核报告显示乳腺无侵袭性残留疾病,GeparQuinto,研究：,蒽环、紫杉类药物联合曲妥珠单抗新辅助治疗较联合拉帕替尼获得更高的的,pCR,率,Untch M, et al. SABCS 2010. Abstr S3-1,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准,HER2,检测和结果判定,HER2,阳性复发转移乳腺癌治疗,HER2,阳性乳腺癌辅助治疗,HER2,阳性乳腺癌新辅助治疗,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,HER2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,(1),曲妥珠单抗联合化疗药物尤其是蒽环类化疗药物可以增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。,复发转移乳腺癌不推荐曲妥珠单抗联合蒽环类化疗,辅助治疗曲妥珠单抗要在蒽环类化疗后使用,新辅助治疗可以在严密观察下，曲妥珠单抗