两项依折麦布相关讲解课件

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,两项依折麦布相关临床试验解读,两项依折麦布相关临床试验解读,2008,年,在新英格兰医学杂志于,3,月和,9,月,分别发表了,ENHANCE,和,SEAS,研究结果,2008年在新英格兰医学杂志于3月和9月,ENHANCE,辛伐他汀单用或与依折麦布联用治疗家族性高胆固醇血症,发表在：新英格兰医学杂志,( NEJM) 2008;358 ; 1431-43,ENHANCE辛伐他汀单用或与依折麦布联用治疗家族性高胆固醇,研究假设,依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善,IMT,方面,较辛伐他汀单用更有效,Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43,研究假设依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善IMT方面Kast,ENHANCE,研究设计,363,例患者,辛伐他汀,80 mg +,安慰剂,随,机,0,24,月,3,6,9,12,15,18,21,随机前阶段,FH:,LDL-C 210 mg/dL,筛选,/,贝特类洗脱期,安慰剂导入,/,药物洗脱期,周,-6,-10 to -7,357,例患者,辛伐他汀,80 mg +,依折麦布,10 mg,IMT,评估,1180 pts,ENHANCE 研究设计363 例患者随024月369121,Months,LDL-cholesterol,Simva,Eze-Simva,-40,0,6,12,18,24,-50,-60,-70,0,-10,-20,-30,10,Percentage change from baseline,P0.01,-16.5 % incremental reduction,Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43,MonthsLDL-cholesterolSimvaEze-,其他脂质参数和载脂蛋白,自基线变化率,Simvastatin 80,EZE/simva 10/80,P value,Total Cholesterol,-31.90.8,-45.30.8,0.01,LDL-cholesterol,-39.10.9,-55.60.9,0.01,Triglycerides (median),-23.2,-29.8,0.01,HDL-cholesterol,7.80.9,10.21.0,0.05,Apo B,-33.10.9,-46.70.9,0.01,Apo A1,6.90.8,6.30.8,0.56,其他脂质参数和载脂蛋白自基线变化率Simvastatin 8,ENHANCE:,对,hs-CRP,的疗效,Simva,Eze-Simva,Median percent change from Baseline,p 5.2mmol/L,者,AS,进展速率为低胆固醇水平者的,2,倍。,Palta S. Circulation 2000;101:,老年退行性主动脉瓣狭窄与炎症反应相关,Galante A,et al. C-reactive protein is increased in patients with degenerative aortic valvular stenosis. J Am Coll Cardiol 2001:38:1078-82,Ghaisas NK, et al. Adhesion molecules in nonrheumatic aortic valve disease: endothelial expression, serum levels and effects of valve replacement. J Am Coll Cardiol 2000;36:2257-62,正常瓣膜无粘附因子及,E-,选择素的表达，而细胞间粘附因子,-1,（,ICAM-1,）和血管细胞粘附因子,-1,（,VCAM-1,）及,E-,选择素水平在,AS,的瓣膜组织中有较高的表达率，分别为,75%,、,69%,和,75%,，且,E-,选择素表达与血清水平正相关，术后,18,个月血清水平显著降低。,老年退行性主动脉瓣狭窄与炎症反应相关Galante A,e,他汀与主动脉瓣狭窄,他汀类药物具有多效性,除了明显地降低总胆固醇和,LDL-C,以外，,还有独立于降脂作用的其他效应，包括抗炎、抗氧化等,从理论上推论：他汀对老年退行性心脏瓣膜病进展应该有治疗作用 。,他汀与主动脉瓣狭窄他汀类药物具有多效性,Rosenhek R, et al. Circulation 2004;110:1291-5,Statins but not angiotensin-converting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis.,追踪观察,211,名确立性,AS,患者的瓣膜病变进展情况，,他汀治疗明显延缓,AS,的进展，,ACEI,对,AS,的进展无影响，,ACEI,与他汀合用对,AS,并无额外的益处。,胆固醇基线不影响他汀疗效。,Rosenhek R, et al. Circulation,假 说,血脂异常和慢性炎症参与主动脉瓣狭窄发生发展。,降脂和抗炎效应可能有助于延缓主动脉瓣狭窄的进展。,假 说血脂异常和慢性炎症参与主动脉瓣狭窄发生发展。,研究设计,随机,双盲,安慰剂对照,多中心,4,周安慰剂,/,饮食导入期,辛伐他汀,40 mg +,依折麦布,10 mg,或安慰剂,中位疗程,: 4.5,年,(,至少随访,4,年,),研究设计随机,入选标准,男性和女性,年龄,45 - 85,岁,无症状者,主动脉瓣狭窄,:,超声心动图评估为主动脉瓣膜增厚,多普勒射血分数 ,2.5 - 4.0,米,/,秒,左室收缩功能正常,入选标准男性和女性,排除标准,正在采用他汀治疗或有他汀治疗适应证,冠心病,患有其它重要瓣膜病变,显著的二尖瓣狭窄或返流,严重或明显的主动脉瓣返流,风湿性瓣膜疾病或房室人工瓣或瓣下,(,肥厚性、梗阻性心肌病,),或瓣上主动脉狭窄,糖尿病,因其它情况被排除者,排除标准正在采用他汀治疗或有他汀治疗适应证,主要终点,主要心血管事件,:,心血管死亡,主动脉瓣置换术,(AVR),主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭,非致死性心肌梗死,CABG,PCI,因不稳定型心绞痛住院,非出血性卒中,PCI =,经皮冠脉介入术,CHF=,充血性心力衰竭,CABG =,冠脉旁路移植术,主要终点主要心血管事件: PCI = 经皮冠脉介入术,次要复合终点,主动脉瓣事件,主动脉瓣置换术,主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭,心血管死亡,缺血性心血管事件,心血管死亡,非致死性心肌梗死,CABG,PCI,因不稳定型心绞痛住院,非出血性卒中,次要复合终点主动脉瓣事件,基线特征,安慰剂,辛伐他汀,+,依者麦布,n= 929,n= 944,年龄,(,岁,),67.4,67.7,女性,(%),38.8,38.5,SBP (mm Hg),144,146,DBP (mm Hg),82,82,吸烟,(%),18,20,既往吸烟史,(%),37,35,从未吸烟者,(%),45,45,BMI (kg/m,2),26.8,26.9,基线特征安慰剂辛伐他汀 + 依者麦布n= 929n= 94,基线用药情况,安慰剂,辛伐他汀,+,依者麦布,n= 929,n= 944,ACE,抑制剂,16.0,14.7,A-II,抑制剂,10.5,10.1,钙拮抗剂,17.2,16.6,Beta-,阻滞剂,28.8,25.6,阿司匹林,28.0,25.0,利尿剂,24.7,22.1,基线用药情况安慰剂辛伐他汀 + 依者麦布n= 929n=,基线血脂和脂蛋白水平,基线空腹血脂和脂蛋白水平,(n=1,873),浓度,(mmol/L),浓度,(mg/dl),总胆固醇,5.74,222,LDL,胆固醇,3.60,139,HDL,胆固醇,1.49,58,甘油三酯,1.42,126,载脂蛋白,B,-,1.31 (g/L),Values given as mean SD; LDL = low-density lipoprotein; HDL = high-density lipoprotein,基线血脂和脂蛋白水平基线空腹血脂和脂蛋白水平浓度 (mmo,基线超声心动图,安慰剂,辛伐他汀,+,依者麦布,n= 929,n= 944,经主动脉,峰速,(m/sec),3.10,3.09,峰压力递度,(mmHg),39.6,39.3,平均压力递度,(mmHg),23.0,22.7,主动脉,瓣面积,(,cm,2,),1.27,1.29,二叶主动脉,瓣,(%),6.3,5.0,基线超声心动图安慰剂辛伐他汀 + 依者麦布n= 929n=,LDL-,胆固醇,意向治疗人群,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,年,0,25,50,75,100,125,150,均值,(mg/dL) ,标准差,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,LDL-胆固醇意向治疗人群00.511.522.533.54,主要终点,MCE,意向治疗人群,0,1,2,3,4,5,研究年数,0,10,20,30,40,50,至少出现,1,次事件的,患者百分比,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,Placebo,EZ/Simva 10/40 mg,No. at Risk,比值比,: 0.96, p=0.591,906,817,713,618,53,884,791,696,586,56,主要终点 MCE意向治疗人群012345研究年数0102,次要终点,:,主动脉瓣事件,研究年数,Placebo,EZ/Simva 10/40 mg,No. at Risk,914,836,732,635,55,895,814,725,611,58,意向治疗人群,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,40,50,比值比,: 0.97, p=0.732,至少出现,1,次事件的,患者百分比,次要终点: 主动脉瓣事件研究年数PlaceboEZ/Sim,主动脉瓣膜置换术,Placebo,896,816,728,618,61,50,意向治疗人群,0,1,2,3,4,5,研究年数,0,10,20,30,40,EZ/Simva 10/40 mg,No. at risk,比值比,: 1.00, p=0.968,915,837,734,640,55,至少出现,1,次事件的,患者百分比,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,主动脉瓣膜置换术Placebo896 816 728 618,次要终点,:,缺血性心血管事件,Placebo,EZ/Simva 10/40 mg,No. at risk,917,898,867,838,823,788,769,729,76,76,至少出现,1,次事件的,患者百分比,意向治疗人群,研究年数,比值比,: 0.78, p=0.024,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,次要终点: 缺血性心血管事件 PlaceboEZ/Simv,冠脉旁路移植术,(CABG),30,研究年数,Placebo,EZ/Simva 10/40 mg,No. at risk,925,909,887,862,848,819,797,761,80,80,至少出现,1,次事件的,患者百分比,意向治疗人群,比值比,: 0.68, p=0.015,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,0,1,2,3,4,5,0,10,20,冠脉旁路移植术 (CABG) 30研究年数PlaceboEZ,临床不良事件,(AE),安慰剂,依折麦布,/,辛伐他汀,N=929,N=943*,n,N,p=,任何严重不良事件,(SAE),463,468,因,SAE,而终止治疗,79,77,骨骼肌不良事件,181,165,0.28,肌病,/,横纹肌溶解症,0,0,新发癌症,65,102,0.01,原部位复发,5,3,所有癌症,70,105,0.01,临床不良事件 (AE)安慰剂依折麦布/N=929N=943,癌症死亡,Placebo,EZ/Simva 10/40 mg,No. at risk,930,916,912,890,884,865,855,835,89,94,P=0.05,未校正,P=0.06,采用,Log-rank,连续校正,0,1,2,3,4,5,研究年数,0,5,10,15,20,比值比,: 1.67,死于癌症的患者百分比,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,意向治疗人群,n=23 (2.5%),n=39 (4.1%),癌症死亡PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo,癌症事件,部位,安慰剂,(N=929),依折麦布,/,辛伐他汀,(N=943),n,n,唇,口咽,食道,1,1,胃,1,5,大肠,/,小肠,8,9,胰腺,1,4,肝，胆囊，胆道,3,2,肺,10,7,呼吸道其他部位,0,1,皮肤,(,任何部位,),8,18,乳腺,5,8,前列腺,13,21,肾脏,2,2,膀胱,7,7,生殖器官,4,4,血液系统,5,7,其他,/,不确定,7,12,所有差异均无显著性,所有患者均接受了双盲治疗,癌症事件部位安慰剂(N=929)依折麦布/辛伐他汀(N=94,结论,辛伐他汀,/,依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄并不能减少复合终点事件发生率。,这种联合治疗可减少缺血相关的事件发生率，但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件,。,结论辛伐他汀/依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄并不能减少复合终,SEAS,结果引发的思考（一）,疾病发生机制探索始于假说。,临床干预试验是证明假说的关键环节。,SEAS,的阴性结果，表明：,降低胆固醇不能阻断退行性主动脉狭窄的进展。,SEAS结果引发的思考（一）疾病发生机制探索始于假说。,3,年前发表的,RCT,（小样本）阿托伐他汀,80,g(,与安慰剂对照,),治疗主动脉瓣狭窄,3,年，所获结果极为类似,N Engl J Med 2005;352:2389-97.,3年前发表的RCT（小样本）阿托伐他汀80g(与安慰剂对照,SEAS,结果引发的思考（二）,辛伐他汀,/,依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄患者，可减少缺血相关的事件发生率。,证明任何降脂药物（措施）能使脂质相关性疾病获益。,降脂药物（包括他汀类）的诸多降脂外效应即使存在，目前尚不了解其临床价值，更不清楚是否真正独立于脂质降低而发生。,SEAS结果引发的思考（二）辛伐他汀/依折麦布联合治疗主动脉,SEAS,结果引发的思考（三）,降脂治疗使癌症发生和死亡风险增加？,这是一个老问题（,1960,1990,），他汀研究中也偶报道（,CARE,，,PROSPER,）,SEAS结果引发的思考（三）降脂治疗使癌症发生和死亡风险增加,他汀研究荟萃分析（,2005,）,他汀研究荟萃分析（2005）,N Engl J Med,2008;359.,N Engl J Med 2008;359.,依折麦布相关研究荟萃分析（,2008,）,依折麦布相关研究荟萃分析（2008）,小 结,ENHANCE,是一项失败的研究，而非失败的药物。,SEAS,表明降低胆固醇不能阻断主动脉瓣狭窄的进展。,降,LDL-C,治疗可显著降低心血管事件。,降脂治疗不会增加癌症发生的风险,。,小 结ENHANCE是一项失败的研究，而非失败的药物。,谢谢大家,谢谢大家,