12 遗传与肿瘤lsy

,医学遗传学,Medical Genetics,第,12,章 遗传与肿瘤发生,肿 瘤 的 定 义,肿瘤是人体组织细胞在内外各种有害因素长期作用下,发生,基因突变，表达紊乱，调节失控,，产生,过度增生,及异常分化所形成的新生物或赘生物,临床上常以,肿块,形式出现。,良性肿瘤：,某种组织的异常增殖，形成一个肿块，渐渐增大膨胀生长，增大后可压迫器官，影响器官的功能,恶性两种：,生长迅速，主要以浸润方式生长，并可借助于淋巴道、血道或腔道，使瘤细胞转移到人体其他组织器官，恶性的肿瘤俗称癌,.,肿瘤与癌症,肿瘤组织示意图,我国癌症死亡,年份,死亡数,1994,130,万,2000,140,万,2025,270,万,今天活着的,12,亿人口中预计,2,亿死于癌症,男性,女性,我国癌症死亡谱,城市,农村,顺序,部位,顺序,部位,1,肺癌,1,胃癌,2,肝癌,2,肝癌,3,胃癌,3,食管癌,4,食管癌,4,肺癌,5,结直肠肛管癌,5,结直肠肛管癌,6,白血病,6,白血病,7,女性乳癌,7,宫颈癌,8,鼻咽癌,8,鼻咽癌,9,宫颈癌,9,女性乳癌,10,膀胱癌,10,膀胱癌,我国癌症死亡率,城市,136.75/10,万,占,死亡,21.96%,第一位,乡村,105.53/10,万,占,死亡,16.51%,第二位,全国每死亡,5,个人中就有,1,人死于癌症,江苏是肿瘤高发省，占死亡的第一位，占总死亡的,28.54%,。恶性肿瘤的发病率和死亡率都远远高于全国平均水平。,江苏排名前六位的癌症：肝癌、胃癌、食管癌、肺癌、大肠癌和乳腺癌。占了,75%,以上,江苏的大城市中，男性患者往往是肝癌高发，女性排第一位的癌症是乳腺癌，而江苏农村地区则以肝癌、胃癌和食管癌多见。,南通：肝癌的高发区，尤其男性，女性近年来肺癌上升明显，由第,4,位上升到第,1,位。,2.,环境因素通过改变遗传物质的机构或功能发挥作用,第一节 肿瘤的遗传现象,1.种族差异,日本人松果体瘤发病率比其他民族高十几倍。,80%的鼻咽癌发生在中国，比印度人高30倍；比日本人高60倍。而在中国，广东人发病最高。,欧美人的乳腺癌发病高于日本人和中国人。,肿瘤的发病率并不因为移民而发生显著变化。,肿瘤的遗传现象,遗传性肿瘤,第二节,第,3,节 染色体异常与肿瘤,1941年，,Boveri,提出了肿瘤的染色体理论，证明肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因。,大多数肿瘤细胞染色体,数目异常,的同时，还有,结构异常,，,异常类型表现出,“,无规律性,”,。,标记染色体：,肿瘤细胞中形成的特殊结构染色体。如能稳定遗传，则形成了,特异性标记染色体,。,Ph,染色体,95%慢性粒细胞性白血病(,CML),细胞中存在,Ph,染色体(费城染色体)。为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。,Ph,染色体,易位形式：,t(9;22)(9pter,9q34:22q1122qter),(22pter22q11:9q349qter),Ph,染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。,Ph,染色体是慢性粒细胞性白血病典型的,特异性标记染色体,。,其他肿瘤标记染色体:,Burkett,淋巴,瘤,t(8;14)(q24;q32),视网膜母细胞瘤,13,q14,-,Wilms,瘤,del(11p13,14),甲状腺,瘤,inv(10)(q11q21),几点说明：,大多数染色体异常,不,属于,某种,肿瘤,所,特有,。,某种,染色体异常,可,出现,在,不同肿瘤,中。,大多数实体,瘤中,很少,有,恒定,的,标记染色体,。,第,4,节 基因突变与肿瘤,与肿瘤相关基因,:,癌基因,(,oncogene,),。,抑癌基因（,tumor suppressor gene),肿瘤开始于基因变化,能够,使,细胞,癌变的,基因统称,为,癌,基因,(,oncogene,),。,癌,基因,是,正常细胞中的基因，是细胞生存的基因。,病毒癌基因,：存在于病毒基因组内的癌基因,原癌基因,：存在于正常细胞基因组内的癌基因,目前已发现的癌基因有100多种，大多已定位在染色体上。这些癌基因,参与了细胞分裂、分化、凋亡、信号转导等多项生命活动,。,一、癌基因,2.癌基因分类与作用,3.癌基因产物在致癌过程中的协同作用,部位,作用,癌基因类别,细胞外,生长因子,（来自其他细胞或自体分泌,）,生长因子类,细胞膜,生长因子受体,（酪氨酸蛋白激酶）,蛋白激酶类,细胞质,P21，GTP,结合蛋白，,cAMP,及细胞信号传导系统,信息传递蛋白类,细胞核,癌基因表达,转录因子,核内其他蛋白类,二、肿瘤抑制基因（抑癌基因）,概念：,能够抑制肿瘤发生的基因称为,肿瘤抑制基因,(,tumor suppressor gene),又称为,抑癌基因,。,癌基因和抑癌基因的突变都有可能导致肿瘤发生。但癌基因为激活；肿瘤抑制基因为失活。,肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤，但癌基因导入无此作用。,第1个发现的肿瘤抑制基因是,Rb,基因，位于13,q14，,通过视网膜母细胞瘤的研究发现。,最有名气的肿瘤抑制基因是,P53,基因，与许多肿瘤的发生相关。,肿瘤转移基因：促进肿瘤转移基因,肿瘤转移抑制基因：抑制肿瘤转移基因,第,5,节 肿瘤发生的遗传学说,1.单克隆起源学说：,肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆。,最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。,学说的证实：,1)女性,G6PD,基因在肿瘤中表现出,均失活,或,均不失活,。,2)同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。,2.二次突变论学说：,细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。,学说的证实：,遗传性视网膜母细胞瘤,散发性视网膜母细胞瘤,双侧,早发,家族性,单侧,晚发,散发性,二次突变论在其他肿瘤的研究中也得到证实。,3.多步骤遗传损伤学说：,细胞癌变需要多个肿瘤相关基因的协同作用，须经过多阶段的演变，这些基因的激活/失活在时间上有先后顺序，在空间位置上有一定配合。,两个阶段：,肿瘤的起始阶段原癌基因激活（逆转录病毒的插入和原癌基因的点突变）。,肿瘤的演进阶段染色体重排、基因重组、基因扩增。,肿瘤遗传研究发展,肿瘤基因组学；,肿瘤转移基因；,肿瘤易感基因；,基因环境相互作用。,端粒和端粒酶假说,表观遗传学,非编码,RNA,的调控,