从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗培训课件

Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,*,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,*,Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,*,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,*,Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,*,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,*,Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,*,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,*,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,内 容,从高病毒载量到准种,从,联合治疗专家建议,看联合治疗,小结,2,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,“高病毒载量”目前尚无明确的定义,一般根据临床经验将慢乙 肝患者,HBV DNA10,7,或,10,8,拷贝,/ml,划分为高病毒载量。,针对特殊人群（如孕妇、肝硬化）不同研究者各自赋予了“高病毒载量”不同的范围。,何为高病毒载量？,美国,FDA,批准、国际公认的检测方法为罗氏的,COBAS,，,与我国广泛应用的实时,PCR,相比，两种试剂的检测数值虽有差距，但结果一致性较好，呈直线相关。从,ADF30001,的结果来看，实时,PCR,的结果可能会低,1-2,个,log,3,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,146,例初治病例,204,耐药突变,:,13%,rtL180M+rtM204V 90%,出现,rtL80V/I,或,rtV173L,的病例通常伴随其他位点的变异,202,耐药突变,:,5%,阿德福韦耐药突变：没有发现,基线时,HBV DNA,水平较高的男性,患者更容易发现已经存在的,AVR,突变,Fung S,et al.43rd EASL;Milan,Italy,MA;April 23-27,2008.Abstract 688.,rt,突变,流行率,(%),L80V/I,7,V173L,1,L180M,7,M204V/I,13,A181V/T,0,1233V,0,N236T,0,A194T,0,T184G,3,S202I,5,M250V,3,抗病毒治疗前即存在预存耐药,4,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,SASS,预存耐药,核苷类药物治疗前慢性乙肝,病人存在的耐药突变,预存耐药的原因：,高复制,10,12,-10,13,拷贝,低保真，,高出错率约,10,-5,高病毒载量与预存耐药的关系？,由于基线,准种,的复杂性高,-,预存耐药风险高,5,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,准 种,准种,(,Quasispecies,),是指不同病毒种群间核酸突变造成的序列长度差异一般不超过核苷酸总长度,2,5,，尚不构成病原体不同基因型或血清型，但存在基因序列差异即,基因异质性,的现象。,(,在,HBV,感染者体内，常形成一个优势株为主的相关突变株病毒群，成为准种）,准种实质是进化的一种生存优势，不同的乙肝病毒准种群对不同的抗病毒药物敏感性存在差别。,越来越多的研究证实，,HBV,准种的产生与抗病毒治疗的耐药相关。影响抗病毒疗效因素很多，在难治性病例中准种可能占重要因素。,6,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,准种复杂度与病毒学应答高度相关,在基线水平，应答者和无应答者的准种复杂性和多样性无显著差异,(,p,0.05),治疗,4,周时，应答者的准种复杂性和多样性明显低于无应答者,(,p,40,岁以上的患者,13,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,基线高病毒载量者,在基线,HBV DNA,高载量患者,（,HBeAg,阳性患者：,HBV DNA,10,9,拷贝,/mL,，,HBeAg,阴性患者,:HBV DNA,10,7,拷贝,/mL,）中，,单药治疗发生应答不佳和耐药的概率更高，对,部分患者应进行初始联合治疗。,有数据显示，,LAM,联合,ADV,长期治疗安全有效。,14,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,Santantonio et al,2002,积极主动,PCR,hybridization,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,突破,病毒学,生化学,6,12,months,ALT,耐药管理模式,优化治疗模式,初始联合模式,被动处理,从预存耐药的角度出发，治疗更加积极，联合治疗的节点前移到初始联合，可以预防和减少耐药,15,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,ETV,单药治疗高病毒载量患者疗效不佳,HBV DNA,转阴率（,%,）,HBV DNA,转阴：,HBV DNA7 log cps/ml,的患者接受病毒动力学分析。,三组患者应答不佳比例类似,结论,：初治,CHB,采用,Nas,单药治疗应答不佳比例高，即使是强效的,ETV,其,SVR,亦,60%,，需对应答不佳的患者及时调整治疗方案,LAMETVLDT,单药治疗高病毒载量患者疗效不佳,17,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,LAM+ADV,初始联合治疗,CHB,患者疗效优于,ETV,单药治疗,HBV DNA,300 copies/ml,HBeAg,血清转换率,P,0.05,P,=0.01,P,=0.02,喻剑华,施军平等,.,中华肝脏病杂志,2011,19(2):88-92.,治疗,96,周时，联合组,未见,病毒学突破和耐药发生，而单药组累计发生病毒学突破,4,例，其中,3,例,(6.3,),检测到,ETV,相关耐药基因变异位点,n=120,基线,HBV DNA(log),LAM,ADV,组,6.191.28,ETV,单药组,5.951.71,18,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,初始联合治疗的,HBeAg,、,HBsAg,血清学,转换率高,发生率,2011 AASLD Abstract1396,n=462,入组,462,例患者,分为三组,LAM+ADV,组,192,例,ETV,组,154,例,TDF,组,60,例,治疗时间为,12,个月,.,19,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,代偿期肝硬化患者,代偿期肝硬化患者亦可根据基线病毒载量实施个体化治疗。,低病毒载量者（,10,6,拷贝,/mL,）可选择,NAs,单药治疗或,LAM,和,ADV,初始联合治疗；,高病毒载量者（,10,7,拷贝,/ml,）推荐,LAM,和,ADV,初始联合治疗。,20,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,对高病毒载量患者、反复出现的顽固性失代偿期肝硬化,患者和肝功能,Child-Pugh,评分,8,分的患者，首先推荐,LAM,和,ADV,初始联合治疗，以避免反复发生失代偿和病情,加重的风险。,ETV,、,TDF,也可选用，但在失代偿期肝硬化患者中的安全,性和有效性数据较少。,失代偿期肝硬化患者,21,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,48%,59%,60%,70%,43%,56%,55%,67%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,3,6,9,12,治疗时间（月）,完全应答率*（,%,）,LAM+ADV,组,ETV,组,LAM+ADV,初始联合治疗乙肝肝硬化患者，较,ETV,单药治疗的完全应答率更高,155,49,119,29,94,15,完全应答率定义为,:HBV DNA12 IU/mL,LAM+ADV,联合治疗组和,ETV,组中分别有,34%,、,37%,的肝硬化患者入选,病例数,197,56,Carey I,et al.AASLD 2009,Abstract 417.,提高疗效,22,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,LAM+ADV,初始联合与,LAMr add on ADV,治疗失代偿性乙肝肝硬化的比较,Fan XH et al.World J Gastroenterol 2011 November 21;17(43)4804-4809,23,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,LAM+ADV初始联合治疗组病毒学、血清学应答及肝功能改善均优于Add on组,P=0.045,两组,HBV DNA,转阴率,（,1,10,3,copies/mL,）,Fan XH et al.World J Gastroenterol 2011 November 21;17(43)4804-4809,24,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,总结,1.,从准种的理论角度出发，高病毒载量预存,204,位点耐,药的,Nave,患者应采取更加积极的抗病毒治疗。,2.,联合治疗的节点前移到初始联合可以更好的对慢乙,肝病人进行全种管理，提高疗效，降低耐药。,3.,循证证据证实：初始联合疗效优于单药治疗。,25,从高病毒载量到准种看HBV的抗病毒联合治疗,