激素和免疫抑制剂在原发性肾小球肾炎中的使用教学课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,激素和免疫抑制剂在原发性肾小球肾炎中的使用,激素和免疫抑制剂在原发性肾小球肾炎中的使用,肾小球疾病发病机制,肾脏组织,血液循环,机体清除,原位免疫,复合物形成,(,In Situ,),循环免,疫,复合物沉积,(,CIC,),抗原,(,Ag,),+,抗体,(,Ab,),Ag-Ab,复合物,+,补体,Ag+Ab+C,复合物,Fc,受体,C,3,受体,单核细胞,吞噬系统,肾小球,细 胞,免疫复合物动态变化及致病原理,肾小球疾病发病机制肾脏组织血液循环机体清除原位免疫循环免疫抗,抗原,外源性：药物,/,食物,/,微生物,/,原虫,内源性：胞浆,/,胞膜,/,胞核,/,免疫球,蛋白,/,肿瘤,/,肾小球小管,抗体,IgG,、,IgA,、,IgM,免疫复合物,In situ,/,CIC,+,组织沉积,启动炎症反应 释放炎症介质,组织损伤,(,肾炎,/,血管炎,),抗原抗体免疫复合物+组织沉积 启动炎症反应 释放炎症介质,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,抗炎作用：,抑制感染或非感染炎症,抑制炎性细胞向炎症部位移动，阻止炎性介质,(,缓激肽、组,织胺、慢反应物质、补体等,),发生反应，稳定溶酶体膜等,免疫抑制作用：,药理剂量激素影响多个免疫反应环节,抑制巨噬细胞的吞噬功能，降低网状内皮系统清除颗粒,的作用，溶解淋巴细胞，降低自身免疫性抗体水平,抗毒作用：,对抗内毒素对机体的损害,抗休克作用：,对中毒、低血容量、心源性休克效果好,代谢影响：,升高血糖，蛋白分解代谢增加,血液系统影响：,全血细胞增加，缩短凝血时间,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用抗炎作用：抑制感染或非感染炎,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,阻止抗体生成,清除或封闭已生成的抗体,阻断炎性介质的作用,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用阻止抗体生成,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,血浆半衰时间,(h),生物半衰时间,(h),抗炎作用,水钠潴留,抗炎等效剂量,(mg),氢化可的松,可的松,强的松,强的松龙,甲基强的松龙,地塞米松,倍他米松,0.5,1.3-2.0,1.0,1.9-3.5,1.3-3.1,1.8-3.5,5.0,+,8-12,8-12,18-36,18-36,18-36,36-72,36-72,1.0,0.8,4.0,4.0,5.0,25.0,25.0,1.0,0.8,0.8,0.8,0.5,-,-,20,25,5,5,4,0.75,0.75,不同激素类药相对效价及等效剂量,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用血浆半衰时间(h)生物半衰时,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,皮质醇昼夜节律,隔天,甲基强的松龙,隔天,地塞米松,正常,生物,18-36 h,生物,36-54 h,8 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,长效类：,对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续,48,小时以上。,长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳,一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的,HPA,轴不能恢复功能而分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象”，危及生命。,短效类：,生物半衰期短，水钠潴留较明显,中效类：,清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源性激素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少,一般均使用,中效类激素,治疗肾小球疾病,强的松、强的松龙,(,有肝功能损害者应选用,),和甲基强的松龙。,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,禁忌证：,抗菌药物所不能控制的细菌或真菌感染,症状明显的消化性溃疡病,新近胃肠吻合术,精神病,产褥期,角膜溃疡,严重骨质疏松症,充血性心力衰竭、糖尿病、急性感染、孕妇慎用,对具体病人，如有使用激素的禁忌证，仍需考虑,疗效及不良反应之比,必须使用激素者，,仍应使用激素,，而同时给予禁忌症相应处理，使其不良反应尽可能减轻,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用禁忌证：,糖皮质激素的用法和用量,肾病综合征：首量要足，减量要慢，维持要长,起始足量：,强的松,1 mg/kg/d,，,8-12,周,期间不得减量，包括蛋白尿阴转者,缓慢减量：,足量治疗后每,2,周左右减量,10%,（有些单位,每周减量为原先每日剂量的,10,）,，,20,30 mg/d,后减量更,慢,小剂量：成人约为每日,0.5mg/kg,隔日晨顿服,剂量愈少，减量愈慢,长期缓解：,以最小剂量,(,10 mg/d,),维持,6-12,个月，,甚至终生服药,糖皮质激素的用法和用量 肾病综合征：首量要足，减量要慢，维持,冲击治疗,用于重症和进展迅速疾病，快速纠正严重免疫炎症反应。,优点是不抑制,HPA,轴，也不产生骨质疏松。,适应症,:,原发性：急进性肾炎,(,型、,型、,型,),继发性：,甲强龙冲击治疗方案：,7,15mg/kg/d,（一般,500,1000mg/d,）,3 d,间隔,7,天继续第,2,、,3,个疗程,（我院,1g 3-5,天）,糖皮质激素的用法和用量,冲击治疗糖皮质激素的用法和用量,糖皮质激素的副作用,感染,消化性溃疡,水电解质失调,水、钠潴留、高血压、心衰,低血钾,增加钙磷排泄，减少钙的吸收，长期大量引起骨质疏松、自发性骨折和无菌性股骨头坏死,神经精神症状：激动、失眠、精神病,抑制生长发育：小儿长期应用激素者,类似肾上腺皮质功能亢进症：向心性肥胖、满月脸、痤疮、紫纹、多毛、无力,代谢：,糖尿病：激素能促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用,氮质血症、负氮平衡：促进蛋白质分解而抑制其合成对下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质系统的抑制作用,白内障、青光眼、伤口愈合不良、血栓形成症和栓塞症、多汗和夜汗，以及月经失调,糖皮质激素的副作用感染,细胞毒类药物,常与激素同时应用,目的,可能减少激素的用量和疗程，从而减少激素的副作用,对激素治疗无效，经激素治疗不能完全缓解者，或激素依赖型或反复发作型，加用之有可能得到缓解,细胞毒类药物常与激素同时应用,常用的细胞毒类药物,环磷酰胺,硫唑嘌呤,环孢霉素,A,FK506,霉酚酸酯,雷公藤,苯丁酸氮芥,常用的细胞毒类药物环磷酰胺,环磷酰胺（,CTX,）,经肝脏细胞色素,P450,作用后氧化为具有活性的,4-,羟基,CTX,、氯乙基和醛磷酰胺,烷化剂,作用于,C2,期即,DNA,合成后期、有丝分裂前期。通过抑制细胞,DNA,合成、干扰细胞增殖杀伤免疫细胞，阻止其繁殖而抑制免疫反应。,主要杀灭,B,细胞，降低,B,淋巴细胞的功能，抑制抗体形成,还能抑制,T,细胞,环磷酰胺（CTX）经肝脏细胞色素P450作用后氧化为具有活性,环磷酰胺（,CTX,）,早期副作用,严重的,骨髓抑制,：血白细胞减少多在用药过程中的,10-14,天出现，但在停药,2,周后常可恢复,感染,出血性膀胱炎,：与剂量呈正相关,脱发,：,50,，停药后会恢复,消化系统症状,：恶心，呕吐，肝功能损害,过敏,远期副作用,睾丸生精能力损害,：与本药的疗程长短呈正相关,剂量应少于每日,3mg/kg,，疗程,90,天，累积剂量应,25g,环磷酰胺（CTX）早期副作用,代谢影响：升高血糖，蛋白分解代谢增加,育龄妇女服用半年后约50%以上患者闭经，闭经与用雷公藤多甙的总剂量明显相关,总量小于2g者闭经发生率约为5.,全血药物血浓度的谷值在100-200ng/ml,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,胃肠道症状:药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物利用度。,肾病综合征：首量要足，减量要慢，维持要长,脱发：50，停药后会恢复,长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳,In situ/CIC,选择性地抑制T淋巴细胞增生和B淋巴细胞增生,一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的HPA轴不能恢复功能而分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象”，危及生命。,抗生素（二性霉素、氨基糖甙类、TMPco）、NSAIDs、造影剂,环孢霉素A(CsA),0 mg/kg/d2月，后缓慢减量，总疗程6M。,MP冲击：1g/d3d，Pred0.,对激素治疗无效，经激素治疗不能完全缓解者，或激素依赖型或反复发作型，加用之有可能得到缓解,，2030 mg/d后减量更慢,一般于用药6个月后停药或换用其它药物,影响精子生成,表现为精子减少或无精子症,但对精原细胞影响不大,一般停药后,生殖系统功能有望恢复,外源性：药物/食物/微生物/原虫,环磷酰胺（,CTX,）,每日,2-3mg/kg,累积总剂量,150mg/kg,CTX,间歇静脉滴注治疗,8-10mg/(kg,次,),每,2-4,周一次,用药后,1-2,周检查血白细胞、血小板计数、肝功能,如血白细胞,3109/L,，应减少本药的剂量或暂停使用,代谢影响：升高血糖，蛋白分解代谢增加环磷酰胺（CTX）每日2,硫唑嘌呤,抗核酸合成代谢药,抑制,DNA,、,RNA,蛋白合成，抑制基因复制，主要抑制,T,淋巴细胞,单用本药对大多数肾小球疾病效果不佳,主要用于维持性治疗,每日剂量为,50-100mg,硫唑嘌呤 抗核酸合成代谢药,硫唑嘌呤,副作用,对骨髓抑制作用比对淋巴细胞强，,WBC,、,PLT,减少,肿瘤,消化系统：肝毒性、阻塞性黄疸（可皮肤瘙痒）、胰腺炎。小于,2mg/kg/d,安全。停药后最多,6,月恢复。,脱发,少见：过敏性关节炎、间质性肾炎或肺炎,硫唑嘌呤副作用,霉酚酸酯（,MMF,）,抗代谢免疫抑制剂,霉酚酸的前体，霉酚酸是嘌呤合成途经限速酶单磷酸次黄嘌呤脱氢酶的可逆、非竞争性抑制剂,选择性地抑制,T,淋巴细胞增生和,B,淋巴细胞增生,抑制肾小球系膜细胞增生,抑制血管粘附分子，对血管炎症亦有较好的抑制作用,原发性肾炎中主要用于难治性肾病综合征（,MCN,、,MesPGN,、,MN,、,FSGS,需联合糖皮质激素,剂量为,1.5g/d,个别体重超大或病情严重者可予,2.0g/d,每天分两次空腹服用,维持量为,0.5-1.0g/d,在 肾 功 能 损 害 时,GFR15mg/kg/d,时可肝细胞坏死，,ALP,升高。停药后可恢复。,神经毒性,：最常见不自主手细微震颤，为过量的一个标志。有时可手掌和足底灼烧感，意识障碍（嗜睡）和抽搐（抽搐、癫痫样大发作或小发作）少见，可有。术后,12,月内或,5mg/kg/d,少见。,免疫抑制过度,：感染和肿瘤并发症相对,AZA,较轻。,CsA,偶可引起溶血性贫血。,代谢,：,5,高,1,低：高血压、高血糖（对胰岛,细胞毒性）、高血脂、高尿酸（分泌减少）、高血钾（醛固酮减少和肾小管对,ALD,反应性减低）、低血镁（排,Mg,过多）,其他,：多毛症，面部、上肢、躯干多见。牙龈增生，多应用,3,月以上,环孢霉素A(CsA)肾毒性：多数累及血管间质血管内膜增厚,环孢霉素,A(CsA),血药浓度,CsA,肝内代谢,免疫抑制作用,毒性,药物,抗生素（大环内脂类，酮康唑）、钙拮抗剂（异搏定、合心爽）、激素（糖皮质激素、男性激素）、甲氢米胍,增加药效率,灭吐灵,抗生素（,RFP,、,INH,）、神经科用药（苯妥英钠、苯巴比妥）,-,-,（增加毒性）,对肾毒性药物如,抗生素（二性霉素、氨基糖甙类、,TMPco,）、,NSAIDs,、造影剂,药物相互作用：,与,P450,酶系统有关,环孢霉素A(CsA)CsA肝内代谢免疫抑制作用毒性药物,FK506,结构与,CsA,不同，作用类似，配体是,FK,结合蛋白，作用比,CsA,强,100,倍,主要用于,MN,副作用较,CsA,少,糖尿病发生率高,无多毛，可毛发脱落,FK506结构与CsA不同，作用类似，配体是FK结合蛋白，作,雷公藤多甙,抗炎作用,非特异免疫抑