高同型半胱氨酸血症药物治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/3/21,#,高同型半胱氨酸血症的药物治疗,卫红涛,2016.9,同型半胱氨酸,同型半胱氨酸（,homocysteine,，,Hcy,）是人体内的含硫氨基酸（,1932,），为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物,体内同型半胱氨酸的唯一来源是进食中含有蛋氨酸的食物，动物蛋白中蛋氨酸（也叫甲硫氨酸）的含量比植物蛋白中高,2-3,倍。,作用,一、生理量的同型半胱氨酸与,NO,反应有助于扩张血管，防止血小板和白细胞互相粘聚。,二、同型半胱氨酸与其他氨基酸的形成有关，这些氨基酸形成激素、代谢相关的酶，而且同型半胱氨酸还参与形成了我们的遗传物质。,三、体内同型半胱氨酸的水平还受很多因素影响，有饮食、营养状况、遗传因素、药物和疾病等因素的影响。,Hcy,的决定性因素和干扰因素,HCY,遗传因素,C667TT,点突变,（亚甲基四氢叶酸还原酶）,CBS,基因多态性,（胱硫醚合成酶）,MS,基因多态性,（蛋氨酸合成酶,）,80%,的同型半胱氨酸以二硫键和蛋白质结合。未结合的同型半胱氨酸大部分以胱氨酸或半胱氨酸,-,同型半胱氨酸形式存在,仅一小部分呈游离状态。不论是结合形式还是游离形式的同型半胱氨酸统称为总同型半胱氨酸,男性,女性,MAT=,蛋氨酸腺苷转移酶,SAHase=S-,腺苷同型半胱氨酸水解酶,SAM=S-,腺苷蛋氨酸,SAH=S-,腺苷同型半胱氨酸,CBS=,胱硫醚,合成酶,MS=,蛋氨酸合成酶,MTHFR=5,10-,甲基四氢叶酸还原酶,THF=,四氢叶酸,MethyleneTHF=5,10-,亚甲基四氢叶酸,MethyTHF=,甲基四氢叶酸,体内代谢,Hcy,有,3,种代谢途径,一、由维生素,B6,依赖,的胱硫醚,合成酶催化,，,Hcy,通过,该转硫,途径,转变为半胱氨酸,；,二、,Hcy,亦可,被,甜菜碱,Hcy,甲基转移酶,再甲基化成为蛋氨酸，甜菜碱作为甲基,供体,三、,Hcy,也可,由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，,维生素,B12,是,该酶的,辅酶，,5-,甲基,四氢叶酸作为底物,。,MTHFR,还原,5,10-,亚甲基,四氢叶酸,为,5-,甲基,四氢叶酸,。,5-,甲基,四氢叶酸,是血清,中叶酸的主要存在形式,营养因素,VitB6,、,VitB12,、叶酸是,Hcy,代谢辅酶，它们的水平与,Hcy,水平呈负相关，摄入不足时，上述三个酶活性下降，则,Hcy,升高,饮酒：长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降，从而造成,Hcy,升高,饮食,中蛋氨酸含量过高：有报道认为高动物蛋白、低植物蛋白饮食也可能是,Hcy,血症的危险因素之一,继发高,Hcy,血症因素,一、营养因素,VitB6,、,VitB12,、叶酸摄入不足如营养不良、酗酒、素食、妊娠、代谢缺陷,二、某些疾病,某些系统性疾病如肾衰、甲减、肿瘤、器官移植,三、药物作用,如卡马西平、苯妥英钠等抗癫痫药物，还有左旋多巴、消胆胺、降胆宁、氨甲喋呤、茶碱、异烟肼,四、其他因素,吸烟、长期喝咖啡、严格素食、口服避孕药等,高,Hcy,血症的危害,导致血压增高,导致心血管疾病的风险增高,导致脑卒中发病风险升高,导致骨质疏松,导致不孕不育及妊娠并发症,导致糖尿病风险增高,导致痴呆,Hcy,导致高血压,Hcy,和高血压：高,Hcy,通过,抑制,体内内源,性硫化氢的生成活化血管紧张素转换酶，产生,血管紧张素,作用于,血管紧张素,1,型,受体，从而导致,血压,的升高及血管增生等一系列病理,过程,Hcy,导致心脑血管病的机制,主要包括损害内皮细胞、氧化应激反应、改变脂质代谢及促进血栓形成等。,产生超氧化物及过氧化物损伤血管内皮细胞,改变凝血因子功能,增加血栓形成倾向,使小动脉血管易于栓塞,促进血管平滑肌细胞增殖参与粥样硬化形成,促使血小板聚集,并可与载脂蛋白,B,形成致密的复合物易于被血管壁巨噬细胞吞噬,引起血管壁脂肪堆积,干扰谷胱甘肽（与,NO,保护血管）的合成,影响体内许多的甲基化过程,如核酸,(DNA,、,RNA),蛋白质,髓磷脂,多糖,胆碱和儿茶酚胺类的甲基化,Hcy,导致心脑血管病的机制,Hcy,分级,轻度：,Hcy,水平,15-30umol/L,中度：,Hcy,水平,31-100umol/L,重度：,Hcy,水平,100umol/L,食补注意事项,应均衡饮食，适量减少肉类，海产品等富含蛋氨酸的食物。,需戒烟，限酒，少吃盐和少喝咖啡等,天然叶酸的类型,中、重度高,Hcy,血症患者，除应调整饮食外，还应服用叶酸，维生素,B12,，维生素,B6,等药物治疗。,Hcy,的药物治疗,B,族维生素,叶酸,+,维生素,B12+,维生素,B6,叶酸,+,维生素,B12+,维生素,B6+,维生素,B2+,甜菜碱（,Betaine,）,叶酸,Folate,：天然：还原型：多谷氨酸叶酸,55%,Folic acid,合成：氧化型：单谷氨酸叶酸,100%,肝脏储存,3-16mg,，人体总量,10-100mg,，循环半衰期,100-200,天（,100ug/d,胆汁排泄后可重吸收）,成人每日丢失量,1ug/kg,吸收后经二氢叶酸还原酶,-,四氢叶酸,-5-,甲基四氢叶酸,+5,10-,甲基四氢叶酸,-,提供一碳单位,四氢叶酸,辅酶形式,叶酸作用,参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成,-DNA,和,RNA,参与氨基酸之间的转化（,Hcy,）,参与血红蛋白及重要的甲基化合物合成：肾上腺素，胆碱，肌酸,=,叶酸缺乏导致高,Hcy,血症,当血清叶酸低于,10nmol/L,或红细胞叶酸低于,340nmol/L,Hcy,水平升高,叶酸过高的毒副作用,大剂量服用时可导致尿液变黄,干扰抗癫痫（惊厥）药物的作用，诱发病人癫痫（惊厥）发作。（在肠道与脑表面互相拮抗）,1mg,锌缺乏：长期口服大量叶酸导致锌吸收受影响，可至胎儿儿童发育迟缓,掩盖,B12,缺乏的早期表现，延误神经系统损害的检查（亚联）,导致自然杀伤性细胞活性降低,叶酸剂量,依据,Hcy,水平 依据患者经济能力,0.4mg/d 0.8mg/d 2.5mg/d 5mg/d,食物补充,名称,含量,名称,含量,名称,含量,猪肝,236.4,绿豆,16.5,芹菜,41.7,猪肾,49.6,菠菜,347.0,西红柿,132.1,瘦猪肉,8.3,小白菜,115.7,香菇,41.3,牛肉,3,油菜,148.7,豉豆,66,羊肉,2,蒜苗,90.7,豌豆,82.6,鸡肝,80,韭菜,61.2,桔子,52.9,鸡肉,5,茼蒿,114.3,香蕉,29.7,鸡蛋,75,卷心菜,39.6,苹果,6.3,鸭蛋,24.8,生菜,49.6,菠萝,24.8,带鱼,2,洋葱头,32.9,葡萄,9.9,草鱼,1.5,莴笋,18.2,山楂,24.8,鲤鱼,1.5,西葫芦,40.7,草莓,33.3,胖头鱼,2.3,青椒,14.6,西瓜,4,黄花鱼,4.2,红笕菜,330.6,杏,8.2,虾,26.4,竹笋,95.8,梨,8.8,海米,24.8,绿豆芽,24.8,桃,3,食物补充,名称,含量,名称,含量,名称,含量,鲜牛奶,5.5,黄瓜,12.3,蜂蜜,52.6,奶粉,42.7,扁豆,49.6,核桃,102.6,黄豆,381.2,辣椒,69.4,花生,104.9,青豆,28.1,茴香,120.9,大米,32.7,腐竹,147.6,小萝卜,22.5,面粉,24.8,红小豆,23.1,菜花,29.9,玉米粉,41.3,豆腐,66.1,土豆,15.7,小米,38.7,豆腐干,57.9,萝卜干,33.1,O,吡哆醇,吡哆醛,吡哆胺,维生素,B6,维生素,B6,维生素,B6,-,抗皮炎维生素,维持体内钠，钾成份平衡,合成血红蛋白成分,调节体液，是天然的利尿剂,增进神经和骨骼肌肉系统正常功能,维生素,B6,应用问题,缺乏症：贫血、抽筋、头痛、呕吐、暗疮。,维生素,B6:,人体每日需要量约,1.5,-,2,毫克，超过,100mg,导致心律不齐，伤害肝脏,常见不良反应为：四肢麻木等周围神经病变,(,剂量多在,800 mg,以上,),严重不良反应如肝脏损害多在超剂量使用时发生。静 脉 给 药,(20-400mg),时最常见的不良反应为过敏，严重时可导致过敏性休克,文献报道提及的维生素,B6,不良反应有四肢麻木、嗜睡、疼痛、过敏、过敏性休克、步态不稳、肝脏损害、头晕、神经兴奋、肌张力减退、光敏性药疹、乱语、腹泻和恶心，其中报道最多的为四肢麻木且,96%,的患者为口服使用,生化功能,VitB,6,在肝内生成磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，这是,VitB,6,在体内的活性形式。,磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺是氨基酸代谢中的转氨酶和脱羧酶的辅酶。,磷酸吡哆醛是血红素合成过程中一种限速酶,-,氨基,-,酮戊酸（,ALA,）合成酶的辅酶。所以,VitB,6,缺乏常导致低色素小细胞性贫血。,在治疗,Vit B1、B2,和,PP,缺乏病时，同时给与,VitB6,常可增进疗效,脱羧酶,谷氨酸,-,氨基丁酸,(GABA),磷酸吡哆醛是脱羧酶的辅酶,中枢神经,抑制,Vit B12,抗恶性贫血维生素,活性形式,-,甲钴胺素和5-脱氧腺苷钴胺素,合成血红蛋白的原料,神经细胞髓鞘的必须成分,减除过敏性症状,增进记忆力及身体的平衡力,维生素,B12:,人体每天约需,12,g,（,0.9ug 2.4ug,）,甲基丙氨酸血症,高同型半胱氨酸血症,甲基丙氨酸血症,钴胺素从三价钴变成二价钴里起着最决定性作用的是,cblc,，也就是,MMACHC,基因编码的蛋白，是我们国人最常见的基因缺陷,来源及吸收,瘦肉类中含量高，其中肝有大量储存，乳类中有少量存在，但植物性食物中含量极少,Vit B12,的吸收必须依赖胃幽门部粘膜分泌的一种糖蛋白(称内源因子)。,透过肠壁,B,12,+,糖蛋白,质,被吸收,内源因子,生化功能与缺乏,B12,在细胞内转化为腺苷钴胺和甲钴胺两种形式。,腺苷钴胺素是甲基丙二酰酶,A,的辅酶，参与甲基丙二酸辅酶,A,向琥珀酰辅酶,A,的转化维生素,B12,缺乏时，血液中甲基丙二酸,(MMA),浓度升高,甲钴胺是甲硫氨酸合成酶的辅酶，参与甲硫氨酸,-,同型半胱氨酸代谢,在甲硫氨酸循环中，同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸的反应，需要以,B12,作为辅酶的,N5-,甲基四氢叶酸转甲基酶的催化。若体内维生素,B12,缺乏，甲硫氨酸循环将不能正常进行致使,S-,腺苷甲硫氨酸,(,SAM),减少,1,：机体处于“低甲基化”状态干扰神经递质、蛋白质的合成。,2,：造成高同型半胱氨酸血症的原因之一,3,：影响四氢叶酸的再生,剂量选择,人体储存,2-5mg,，丢失约,0.1%-0.2%/d,发生明显的缺乏需要,3-6,年,服用抗癫痫药物、二甲双胍、组胺,H2,受体抑制剂和质子泵抑制剂、遗传性钴胺传递蛋白,缺乏、热带口炎性腹泻、幽门螺杆菌感染、寄生虫感染等，也可导致维生素,B12,的缺乏,常用剂量,500ug QD,长期服用的问题？,B,族维生素联合应用降,Hcy,Hcy,降低对脑血管病的意义？,叶酸,+,维生素,B12+,维生素,B6,的组合是否对所有人都合适？,叶酸,+,维生素,B12+,维生素,B6,的组合应该服用多久？,Hcy,应该多久复查？,Hcy,与卒中,Hcy,与卒中,