转移性骨病的生物学和治疗进展培训课件_2

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,*,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,恶性肿瘤骨转移的现状,1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，,几乎所有恶性肿瘤,均可发生骨转移。,2.常见于,乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤,等等。,3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生,骨转移后仍会面临治疗的问题；,4.尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于,肺癌的高发生率,，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,2,恶性肿瘤骨转移的现状 1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发,恶性肿瘤骨转移的现状,1.在晚期乳腺癌可达,70%,；,2.晚期前列腺癌可达,85%,；,3.我统计的肺癌死亡病例中为,26.3%,。,4.据统计，晚期乳腺癌患者出现骨转移后，骨骼并发症的治疗费用占住院费用的,，对患者是个沉重的负担。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,3,恶性肿瘤骨转移的现状1.在晚期乳腺癌可达70%；转移性骨病的,表 现 形 式,成骨性病变,溶骨性病变,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,4,表 现 形 式转移性骨病的生物学和治疗最新进展4,骨转移后的危害形式,骨痛,高血钙症,病理性骨折,脊髓神经压迫（瘫痪）,肢体活动受限（运动功能障碍）,总之，,影响生活质量，甚至死亡。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,5,骨转移后的危害形式骨痛转移性骨病的生物学和治疗最新进展5,骨骼相关事件（）skeleton related effects,的定义是,:,由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括,1.,病理性骨折;,2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗;,3.椎体骨折或压迫;,4.由于治疗骨转移而进行的骨手术;,5.高钙血症。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,6,骨骼相关事件（）skeleton related e,骨破坏的原因,1.破骨细胞(,osteoclasts,),活性增加,2.肿瘤细胞直接破坏骨组织,破骨细胞作用强于肿瘤细胞,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,7,骨破坏的原因 转移性骨病的生物学和治疗最新进展7,破骨细胞活性增加的证据,1,）,电镜扫描发现转移部位,破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连,，并存在,特征性的破骨细胞吸收间隙；,2,）,双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等,抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用与肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。,破骨细胞是骨破坏的中间环节,，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,8,破骨细胞活性增加的证据 1）电镜扫描发现转移部,破骨细胞(osteoclasts)活性增加的原因,甲状旁腺相关蛋白,（parathyroid hormone-related peptid,PTH-rP,）起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。,证据,有：,（,1,）,免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处,PTH-rp,过量表达；,（,2,）,用乳腺癌细胞系,MDA-MB-231,的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达,PTH-rP,。用,PTH-rP,抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。,可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了,PTH-rP,产生能力。有实验证实，这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的,TGF-,有关。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,9,破骨细胞(osteoclasts)活性增加的原因 甲状旁腺,骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究,1.骨髓瘤引起的骨破坏,也是破骨细胞作用,的结果。,2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些,骨吸收活化因子,而引起骨破坏。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,10,骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究 1.骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨,1,NKkB,、,RANK,、,RANKL,基质细胞表达,RANK,、成骨细胞和破骨细胞表达,RANKL,、,RANK,是,RANKL,的受体，,RANK,需要,NKkB,激活，骨髓瘤细胞也可表达,RANKL,。,RANKL,与,RANK,的相互作用需要细胞间相互直接接触。,TNF-,由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，,TNF-,能刺激破骨细胞生成,，也刺激破骨细胞表达RANKL。,阻断RANKL与RANK之间的反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。,NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,11,1NKkB、RANK、RANKL 基质细胞表达RANK、成,2.OPG（osteoprotegerin）,OPG,是一种可溶性受体，制约,RANKL,与,RANK,不能结合。,OPG,与,RANKL,之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松；使用,OPG,可预防及逆转高钙血症，减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,12,2.OPG（osteoprotegerin）OPG是一种可,3,IL-1,、,IL-6,、,IL-11,IL-1,蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制不详。,IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在IL-1或IL-6受体出现时。,IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能刺激成骨细胞表达RANKL。,有研究显示骨髓瘤细胞产生HGF（Hepatocyte growth factor），能诱导成骨细胞产生IL-11。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,13,3IL-1、IL-6、IL-11 IL-1蛋白及其受体,4,MIP-1（Macrophage inhibitory protein-1，MIP-1，巨噬细胞抑制蛋白）,该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白，体外可诱导破骨细胞生成，起抗体阻断破骨细胞形成。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,14,4 MIP-1（Macrophage inhibitor,5粘附分子,内源性v3在骨吸收中起关键性作用，v3与一种RGD的肽类物质结合并由此产生一连患的骨吸收的增加，其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降。v3由新生血管表达，其表达与肿瘤细胞侵润有关。,骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是41，可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,15,5粘附分子内源性v3在骨吸收中起关键性作用，v3与,成骨性转移,在前列腺癌和乳腺癌病人中常见。,具体机制不详。,可能与,TGF-2、成纤维细胞生长因子（FGF3）、纤维蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（BMP3）、PTH-rP、内皮素-1,有关。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,16,成骨性转移 在前列腺癌和乳腺癌病人中常见。转移性骨病的生物学,治疗方法,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,17,治疗方法 转移性骨病的生物学和治疗最新进展17,传统方法,（1）,麻醉止痛；,（2）,手术、放疗和放射性药物,减轻转移性骨病的并发症；,（3）,化疗,减轻瘤负荷、对骨病无效。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,18,传统方法（1）麻醉止痛；转移性骨病的生物学和治疗最新进展1,放射治疗用于骨转移治疗,一.是,控制疼痛,;,二.是,减少病理性骨折,的危险。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,19,放射治疗用于骨转移治疗 转移性骨病的生物学和治疗最新进展19,放射治疗后，照射部位,局部止痛有效率约88，,其中,疼痛完全缓解率59，部分缓解及轻度缓解率29。,脊椎、股骨等负重部分骨转移并,发病理性、压缩性骨折的危险约30,，脊椎骨转移压缩性骨折可导致脊髓压迫及截瘫，病人一旦出现该并发病，其生存质量明显降低，生存时间明显缩短。及时负重部位骨转移灶进行,姑息性放射治疗，可减低病理性骨折的危险,。,大多数骨转移病人，即使是晚期癌症病人，都可能耐受局部姑息性放射治疗。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,20,放射治疗后，照射部位局部止痛有效率约88，其中疼,骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种：,300cGy/,次，共,10,次；,400cGy/,次，共,5,次；,800cGy/,次，单次照射。,三种方法照射的效果及耐受性相似。骨转移单次照射技术已取得较肯定的疗效，该方法尤其适于活动及搬动困难的晚期癌症病人。,值得注意的是放射治疗止痛显效需要一定的时间。,因此，对于在放射治疗明显显效前,(,约,3,个月内,),的病人及放射治疗不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根据病人的疼痛程度使用止痛药。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,21,骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种：转,药物治疗,骨转移病灶区的,破骨细胞活性增高,，局部,前列腺素及炎性因子增多,是导致骨疼痛的因素。因此，骨转移疼痛的药物止痛治疗时，最好合用,非甾体类抗炎药及双磷酸盐类,药物。,阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯酚酸钠,等非甾体类抗炎药物通过抑制前列腺素的合成而减轻骨转移疼痛。,双磷酸盐类,药物通过抑制破骨细胞活性，减少骨吸收作用减轻骨疼痛。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,22,药物治疗转移性骨病的生物学和治疗最新进展22,手术治疗,固定术,用于治疗已发生病理性骨折的病人，也用于预防性治疗某些有病理性骨折危险的骨转移病人。尤其是,负重部位,骨转移的病人。应考虑行预防性固定治疗术的病人包括：股骨病灶直径大于,2.5cm,；股骨颈骨转移；骨皮质受破坏超过,50,。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,23,手术治疗转移性骨病的生物学和治疗最新进展23,双磷酸盐（bisphosnates,BP）,双磷酸盐是高效骨吸收抑制剂，可减轻骨并发症、缓解骨病症状、对骨髓无抑制作用、可能还有潜在的抗骨髓瘤作用。,双磷酸盐有,P-C-P,特征性结构，可使骨的无机质与之相连，它是内源性焦磷酸盐类似物，碳原子代替了中心氧原子，仍保留水解作用。他有一个可变的R链决定其不同的效应和副作用。R链含氮后药效较前有所不同。,第一代R链无氮原子，吸收率低，口服耐受差，有明显的胃肠道毒性,。双磷酸盐几乎,全部经肾脏排泄,，肾毒性与用药量和静脉滴速有关。新的双磷酸盐在治疗范围内无明显肾毒性。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,24,双磷酸盐（bisphosnates,BP）双磷,治疗机制,（1）,主要,作用于破骨细胞,，一方面表现为直接的,凋亡效应,；另一方面减少破骨细胞的发生发展，,抑制破骨细胞的分化与成熟,，抑制其运动到骨表面；,（,2,）,直接或间接,抑制骨髓瘤细胞,；,（,3,）,减少,IL-6,产生；,（,4,）,含氮双磷酸盐能,抑制,MMPs,（间质金属蛋白酶）活性，氨基双磷酸盐在抗骨破坏的同时也在减少骨转移，也减少了骨外器官的转移。,（5）,双磷酸盐是一种内源性焦膦酸盐类似物，可以,与骨表面的羟膦灰石强有力地结合,抗骨重吸收。由于与内源性焦膦酸盐的侧链不同，导致抗骨重吸收能力和毒性不同；,双磷酸盐已被证实可有效治疗骨质疏松、骨重吸收加速性疾病和肿瘤相关的骨并发症。,转移性骨病的生物学和治疗最新进展,25,治疗机制（1）主要作用于破骨细胞，一方面表现为直接的凋亡效,转移性骨病的生物学和治疗进展培训课件_2,alendronate,（阿,仑,膦酸钠）,英国学者的一项研究显示，阿仑膦酸钠（福善美），治疗绝经期妇女骨质疏松症的效果明显优于利塞膦酸钠,（,risedronate,）。经过,6,个月的治疗后，与利塞膦酸钠相比，阿仑膦酸钠使腰椎骨密度增加近,50,，髋关节的骨密度增加了,2.5,倍。另外，,3,个月后，阿仑膦酸钠使骨吸收下降,50,。,这项双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入了,10,个国家的,550,例患绝经期骨