药物性肝病上海南京军区肝病研究中心课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020年5月29日星期五,#,02 十月 2024,药物性肝病上海南京军区肝病研究中心,03 十月 2022药物性肝病上海南京军区肝病研究中心,肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。,药物性肝损害：,约占黄疸住院病人中的2%5%,“急性肝炎”住院病人中10%,老年肝病中可达20%以上,欧美国家急性肝功衰竭30%40%,背 景,肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。背,中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，,可复制,特异体质性：不可预测性，非剂量依赖，,不可复制,分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状,代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态,性相关,药 物 性 肝 损 害 机 制,药 物 性 肝 损 害 机 制,药,物,CYP 激活生物活性,CYP,无毒代谢产物 活性中间代谢体,解毒,与细胞大分子共价结合,（形成与CYP等的加合物）,表达辅助刺激因子 树突状细胞 细胞死亡,（MHC,+,）,辅助性T细胞,树突状细胞（MHC,+,）,B细胞,表达辅助刺激因子,抗加合物抗体,细胞毒性T细胞,抗体或补体依赖性,细胞毒性细胞损伤,肝细胞损伤,(一)免疫特异质,药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。,特征为：,（1）多数给药时间较长出现,不伴过敏,症状,（2）多与药物代谢酶遗传多态性相关。,（二）代谢特异质,药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使,两种机制均与氧应激有关,氧原子(O)氧分子（O,2,）超氧化阴离子（O,-,2,）,自由基：,独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。,受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。,活性氧体系（ROS）：,各种活性分子氧（氧自由基）及其他自由基总称。,在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自由基。,（三）氧应激,两种机制均与氧应激有关（三）氧应激,与 氧 应 激 相 关 的 肝 病,病毒性肝炎,酒精性肝病,非酒精性脂肪肝,启动因子,中毒与药物性肝病,氧应激形式,AIH、PBC、PSC,中心靶位,移植肝缺血再灌注,细胞对氧应激反应,肝癌,与 氧 应 激 相 关 的 肝 病病毒性肝炎,对乙酰氨基酚（PAPA）,通常1g以下不发生肝损；5g肝损发生率很小；10g引起肝功能衰竭；,常量,与葡萄糖醛酸或硫酸结合,过量,由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒,过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死,酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引 起肝损。,药 物 性 肝 病 举 例,对乙酰氨基酚（PAPA）通常1g以下不发生肝损；,急性、亚急性,慢性,其它,肝细胞性损伤,胆汁淤积性损伤,单纯性,炎症性,混合性损伤,亚临床性肝损伤,慢性肝实质损伤,慢性肝炎,型,型,型,型,脂肪变性,磷脂沉积症,肝纤维化、肝硬化,慢性胆汁淤积,肝内胆汁淤积,胆管硬化,血管病变,肝静脉血栓,静脉闭塞性疾病,紫癜性肝病,非肝硬化性门脉高压,肿瘤,药 物 性 肝 病 临 床 分 类,急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤慢性肝实质损伤血管病变,立即停用有关药物和可疑药物,轻度可短期康复,重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理,非特异性解毒剂可选用,N-乙酰半胱氨酸,、易善复、利加隆、维生素E,肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素,药 物 性 肝 病 的 治 疗,药 物 性 肝 病 的 治 疗,（一）内在毒性,迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。,大量服用可洗胃，血透或血浆置换,(二）过敏（免疫）特异性,多见，以抗生素为多,最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6%,黄疸患者可用UDCA,症状重者慎用皮质激素,药 物 性 肝 病 的 治 疗,药 物 性 肝 病 的 治 疗,(三）代谢特异性,治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年,除肝炎、淤胆外尚可致癌,(口服避孕药),、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病，常由中草药和抗癌药等引起）,急性期可用,N-乙酰半胱氨酸。,药 物 性 肝 病 的 治 疗,(三）代谢特异性药 物 性 肝 病 的 治 疗,（四）肝功衰竭治疗,去除毒性物质,支持疗法,人工肝支持,肝细胞移植,肝移植和活体部分肝移植,药 物 性 肝 病 的 治 疗,（四）肝功衰竭治疗 药 物 性 肝 病 的 治 疗,化学式 C5H9NO3S,分子量 163.2,吸收迅速，半衰期5-6小时,生物活性归因于结构中的,巯基(-SH),，而乙酰基则使其免受氧化和代谢,细胞保护作用主要与其在细胞内转化为代谢产物,GSH,有关。,用于药物性肝衰竭被英国药典1993和1998版收录，疗效和安全性得到肯定,是美国FDA唯一批准治疗AAP中毒的药物,N-乙酰半胱氨酸（NAC）的应用,化学式 C5H9NO3S 用于药物性,NAC 的 药 理 作 用(A),1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻 止O,2,-。,的生成,2、补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能,3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能,4、NO,(A),效应：,NAC在体内能与NO生成亚硝基硫醇（SNT），后者作为NO载体促进收缩的微循环血管扩张,NAC通过抑制iNOS的过度表达（mRNA）抑制NO产生，减少NO的产生,NAC 的 药 理 作 用(A)1、直接的抗氧化：还原性巯,5、抑制NF-kB,（B）,的激活，减少NO损伤,抑制NF-kB 介导的ICAM-l、VCAM-1、诱生性NO合酶(iNOS)病理情况下的过度表达，保护细胞免受损伤。,6、保护DNA,（1）直接与烷化剂结合,（2）抑制环氧合酶,（3）抑制脂质过氧化反应,NAC 的 药 理 作 用(B),A、N,OS:结构型（CNOS神经内皮型）存在于组织,诱导型(iNOS)受刺激表达，主要在炎细胞,B、NF-kB：多向转录调节蛋白，,在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；,NAC 的 药 理 作 用(B)A、NOS:结构,NAC,GSH,结构,分子量,1个羧基，氨基被封闭,163.20,2个羧基，1个氨基,307.32,脂溶性,偏脂溶性，易进细胞,偏水溶性，不易进细胞,转运,药动学,易化扩散,半减期5.6h。肝、肾、肺、肌肉分布广,主动转运（借助载体）,肝、肾、皮肤、脾为多,（VD）,代谢,30%从尿排出,在细胞内脱去乙酰基,合成GSH,70%从尿排出，被酶降解,作用,显著提高红细胞、肝细胞、肺上皮细胞内GSH含量,较难提高细胞内GSH含量,NAC 与 还 原 型 谷 胱 甘 肽 的 比 较,NACGSH结构1个羧基，氨基被封闭2个羧基，1个氨基脂溶性,N-乙酰半胱氨酸（NAC)临床应用的三个阶段,上世纪60年代,祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键裂解，粘痰溶解）,70年代,对乙酰氨基酚（,扑热息痛）,过量中毒所致急性肝衰竭的解毒,90年代,其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致CD+凋亡）,N-乙酰半胱氨酸（NAC)临床应用的三个阶段 上世纪60年代,NAC治疗AAP肝损,临床研究（1）A,PPA中毒：AST、ALT1000U/L，PT延长,肾功损害和严重酸中毒,100例对乙酰氨基酚中毒患者静脉给予NAC治疗，与57例仅给予支持治疗患者进行比较。,（1）先予150mg/kg NAC溶于5%GS 200ml 15min内滴完,（2）50mg/kg溶于5%GS 500ml中于静滴4h,（3）每8h予50mg/kg溶于5%GS 500ml静滴，共24小时,Prescott LF.Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC治疗AAP肝损临床研究（1）APPA中毒：AST、,结果2：,肝损高危患者（服用对乙酰氨基酚后4h血药浓度300,g/ml，15h血药浓度45,g/ml）：给予支持治疗89%出现严重肝损害，而10h内给予NAC治疗33例中只有1例出现严重肝损害。,Prescott LF.Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC治疗AAP肝损,临床研究（1）B,结果2：肝损高危患者（服用对乙酰氨基酚后4h血药浓度300,结果3：,中毒10h内静脉给予NAC还能明显改善血清胆红素及凝血酶原时间比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止肾功能损害的发生。,Prescott LF.Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC治疗AAP肝损,临床研究（1）C,结果3：Prescott LF.Arch Intern M,2540例过量服用AAP患者,16h内使用NAC无一例死亡，,8h内使用不论AAP最初浓度如何均有保护作用,Smilksbein:N Engl J Med,1988,329:1557-1566,NAC治疗AAP肝损,临床研究（2）,2540例过量服用AAP患者Smilksbein:N En,对中毒后15h患者NAC解毒治疗的前瞻性研究：,Keays R,et al.BMJ 1991;303:1026-9,NAC组,对照组,P,病例数,25,25,治疗前PT,115,140,生存率,48%（12/25）,20%（5/25）,0.05,脑水肿发生率,40%,68%,0.05,需要缩血管药,48%,80%,0.01,NAC治疗AAP肝损,临床研究（3）,对中毒后15h患者NAC解毒治疗的前瞻性研究：Keays R,1、中毒早期，价值最大,2、10-80h给药，仍安全有效,结论：,NAC治疗AAP肝损临床研究,1、中毒早期，价值最大结论：NAC治疗AAP肝损临床研究,NAC对其它中毒性肝肾损害治疗,临床研究（A）,治 疗,病例数,肝损害,例数（%）,肾脏损害,例数（%）,死亡,例数,NAC+支持治疗,17,6（35%）,1（6%）,1,支持治疗,10,8（80%）,4（40%）,1,*,肝损害：ALT超过正常上限5倍,Ruprah M,et al.Lancet 1985;1:1027-9,四氯化碳中毒（中毒后15h治疗前瞻性研究）,NAC对其它中毒性肝肾损害治疗治 疗病例数肝损害肾脏损,NAC对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效C也可用于四氯化碳、氯仿、CO等急性中毒所致肝肾损伤，改善肝功能。,NAC对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有效果,NAC对其它中毒性肝肾损害治疗临床研究（B）,NAC对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效,NAC对肝衰竭的辅助治疗,临床研究（1）,15例急、慢性肝衰竭者,治疗组：NAC 150mg/kg（250ml 5%GS，15min VD）,随后50mg/kg（250ml 5%GS，45min VD）,对照组：前列环素5ng/kg/min，60min VD,结果：,NAC组15例中有13例患者(87%)的ICG明显提高，对照组无 明显变化。,Devlin J,et al.Crit Care Med 1997;25:236-242,NAC对肝衰竭的辅助治疗15例急、慢性肝衰竭者Devlin,慢性重型病毒性肝炎88例，对照组前列腺素E1。,NAC：7.5g/250ml静滴1小时，1次/d，,前列腺素E1：0.10.2mg/500ml静滴812小时，1次/d，,疗程均为约一个月。,结果：,NAC显效率为63.6%，对照组为45.4%，P0.05；治疗后血清胆红素显著下降，NAC也优于对照组(P0.05)，不良反应较轻。,何健军，黄肪。中国现代应用药学杂志,2000,；,17,（,4,）：,327-329,NAC对肝衰竭的辅助治疗,临床研究（3）,慢性重型病毒性肝炎88例，对照组前列腺素E1。何健军，黄肪。,NAC对慢乙肝重度多中心临床研究,144例随即、双盲、平行对照研究,试验组：NAC 8g/d VD+支持治疗 45d,安慰剂组：安慰剂 VD+支持治疗 45d,说明：