双膦酸盐类药物的临床应用培训课件_2

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,双膦酸盐类药物的临床应用,双膦酸盐类药物的临床应用,双膦酸类,(Bps),药物的临床应用,双膦酸类(Bps)药物的临床应用,Bps,的定义,Bps,是无机的焦磷酸盐（,PPi,）的有机的类似物，是以两个,P-C,键连接在同一碳原子上而形成的以,P-C-P,为特征的有机化合物。,Bps的定义Bps是无机的焦磷酸盐（PPi）的有机的类似物，,Bps,的分类,根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类：,含氮的双膦酸盐（,N-Bps,）,:,帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、,利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸,非含氮的双膦酸盐（,NN-Bps,）,：依替膦酸钠、氯屈膦酸钠,Bps的分类根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类：,Bps,的合成历史,1865,年：第一次由德国化学家合成；,1968,年：依替膦酸盐合成；,1969,年：氯屈膦酸盐合成；,1978,年：帕米膦酸盐合成；,Bps的合成历史1865年：第一次由德国化学家合成；,焦磷酸盐,O O O R O,O P O P O O P C P O,O O O R O,BPs,和,PPi,的结构比较,双膦酸盐,焦磷酸盐 O,Bps,的名称演变,“,二,”,和,“,双,”,的问题,disphosphonates,二膦酸盐 国外,1979,年以前使用,bisphosphonates,双膦酸盐 国外,1979,年以后使用,90,年代以后，国际会议全用此名称,国内至今没有统一，双膦酸盐和二膦酸盐混合使用,“,磷,”,和,“,膦,”,的问题,PPi,为无机的磷酸化物，故应写成,“,磷,”,字,Bps,为有机的膦酸化物，故应写成“膦”字，而不能写成“磷”字,Bps的名称演变“二”和“双”的问题,Bps,发展史上的重大转折,侧链中引入氨基,侧链中的氮原子至关重要,一定范围内的侧链长度,侧链中含有环状结构,Bps发展史上的重大转折侧链中引入氨基,Bps,发展史上的重大转折,R,和,R,侧链上各加入一个氯原子,氯屈膦酸钠,R,侧链上加入一个氨基,帕米膦酸钠,R,侧链碳链延长，含四个碳，再加入一个氨基,阿仑膦酸钠,R,侧链上引入含氮原子的吡啶环,利塞膦酸钠,R,侧链上引入含两个氮原子的咪唑环,唑来膦酸钠,将帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后形成奥帕膦酸盐，在奥帕膦酸盐的基础上，在氮原子上引入一个饱和莛链,伊班膦酸钠,Bps发展史上的重大转折R 和R侧链上各加入一个氯原子,O CH,3,O,O P C P O,O OH O,依替膦酸盐的结构式,O CH3 O依替膦酸盐的结构式,O CI O,O P C P O,O CI O,氯屈膦酸盐的结构式,O CI O氯屈膦酸盐的结构式,O (CH,2,),2,O,O P C P O,O OH O,帕米膦酸盐的结构式,NH,2,O (CH2)2 O帕米,O (CH,2,),3,O,O P C P O,O OH O,阿仑膦酸盐的结构式,NH,2,O (CH2)3 O阿仑,（4）保密性原则：评委及熟知情况的有关工作人员将保守投标人的商业秘密。,开 户 行：中国银行青海分行营业部,3.6掌握生产动态，坚持每日巡检，落实隐患整改措施。,愿意与公司合作，对合作的意向感兴趣并充满信心，并同意对所有货物承担安全责任，按时回款，同意以家庭财产担保；,区隔服务的理论基础,_,8.5竞争性磋商响应人以电报、电话、传真形式竞争性磋商响应的，采购代理机构概不接受。,A、要填写周计划表、日工作计划表（包括本地工作完成情况表）、周总结表和有效人群登记表。此四种表格，由县区负责人来检查知道。,二、安全管理制度,服务本身有区隔性，一种服务标准不能满足所有的顾客。但是，在接待客户的场合中，人们总结了一套礼仪，称为“迎宾送客三步曲”，它在绝大多数场合都是比较恰当和贴切的。这三步分别是指迎宾服务、引导服务和送客服务。这三个阶段的服务到位，就会给客户留下美好的印象，让他们喜欢来此接受服务。,8.1.1 各类报表的设计应遵循科学、统一、精简、合理的原则，并要求符合公司CIS形象；,5服务设计,17.1 如果本标书第二章“前附表”中允许投标人提交备选方案的，投标人可以除按招标文件规定提交主选方案外，再提交备选方案，且须注明主选方案与备选方案，如未注明则以开标时唱出的第一个方案为主选方案。备选方案应说明与主选方案的差异，与主选方案一样完整，并实质性响应招标文件的要求。,O CH,2,O,O P C P O,O OH O,利塞膦酸盐的结构式,N,（4）保密性原则：评委及熟知情况的有关工作人员将保守投标人的,O CH,2,O,O P C P O,O OH O,唑来膦酸盐的结构式,N,N,O CH2,O (CH,2,),2,O,O P C P O,O OH O,伊班膦酸盐的结构式,N,CH,3,(CH,2,),4,CH,3,O (CH2)2 O伊班,Bps,在生物医学方面的发展简史,通用名称,上市时间,上市国家,代表产品,生产厂家,依替膦酸钠,年,美国,邦德林,依膦,成都制药厂,连云港正大天晴,氯屈膦酸钠,年,芬兰,迪盖钠,骨膦,哈药人集团,芬兰利拉斯药厂,帕米膦酸二钠,年,瑞士,博宁,阿可达,深圳海王,诺华,阿伦膦酸钠,年,美国,英国,FOSMAX,天可,美国,MERCK,公司,海南曼克星,利塞膦酸钠,年,美国,Actonel,唯善,河南天方药业,伊班膦酸钠,年,德国 奥地利,邦罗力,艾本,罗氏公司,河北医大生物,唑来膦酸钠,年,加拿大,天晴依泰,Zometo,正大天晴,诺华,Bps在生物医学方面的发展简史通用名称上市时间上市国家代表产,Bps,作用强度比较,BPs,The data is from the American Association for Cancer Research,Etidronate,Clodronate,Pamidronate,Risedronate,Alendronate,Ibandronate,Zoledronate,1,10,100,1000,10000,50000,100000,Bps作用强度比较BPsThe data is fro,Bps,的,作用,理化作用：,与,PPi,类似,抑制磷酸盐的形成,减缓磷酸钙的溶解,防止钙盐聚集,抑制异位钙化,核医学骨骼示踪剂,生物学作用：,抑制骨吸收,抗肿瘤作用,抑制尿路结石和牙石的产生,抑制异位钙化,Bps的作用理化作用：与PPi类似抑制异位钙化生物学作用：抑,Bps,的作用机制,在组织水平的作用机制,对骨吸收的抑制主要是对骨重建或骨转换的抑制，表现为骨密度的增高、骨生化指标的下降,骨密度增高大约于,4%-8%,骨吸收指标最先下降，,2,个月达到最低水平，骨形成指标出现稍晚，,6,个月时达到最低水平,Bps的作用机制在组织水平的作用机制,Bps,的作用机制,在细胞水平的作用机制,Bps,主要作用于进行骨吸收的破骨细胞和成骨细胞,作用于破骨细胞：,主要是抑制破骨细胞的活性、活化或诱导破骨细胞的凋亡。,作用于成骨细胞：,主要通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，抑制破骨细胞的活性，达到抗骨吸收的作用。,Bps的作用机制在细胞水平的作用机制,Bps,的作用机制,在分子水平上的作用机制,N-Bps,抑制蛋白异戊烯化，通过甲羟戊酸盐通道诱导破骨细胞的凋亡,NN-Bps,代谢成,ATP,类似物质及其他,Bps的作用机制在分子水平上的作用机制,Bps,的药代动力学,吸收：,口服,Bps,的吸收主要在胃肠道,在动物和人体都非常低，吸收率一般为,1%,左右,分布：,吸收后主要沉积于骨骼，不沉积于其他器官,半衰期：,在血浆期半衰期很短，为,1,小时,在骨内的半衰期很长，最长的可达,10,年,排泄：,主要通过肾脏排泄，且肾脏清除率很高,Bps的药代动力学吸收：口服Bps的吸收主要在胃肠道,Bps,的毒理学,Bps,对机体毒性很低,无致畸、致突变和致癌作用,对生长发育期的动物和生长期儿童的骨骼毒性作用主要表现,在长骨干骺端成棒状畸形，骨质硬化,对骨骼以外的器官和组织的毒性，最快发生变化的是肾脏,口服,N-Bps,可引起胃肠道炎症性改变,Bps,的急性毒性反应是低钙血症,有些,Bps,（帕米和唑来）可引起,ONJ,（下颌骨坏死）,Bps的毒理学Bps对机体毒性很低,Bps,的临床应用,高钙血症,恶性肿瘤骨转移性疼痛,骨质疏松症,Paget,病,异位钙化,成骨不全,高雪氏病,骨性关节炎,骨纤维异常增殖症,原发性高草酸盐血症,骨血管瘤,Bps的临床应用高钙血症,（二）微缺陷的排除,由此可见，单一的产品不能满足所有顾客的消费需求。因此，企业必须实现产品的多元化，使之符合各个消费阶层的需求。产品本身具备差异性，并实现行销细分化，才能使顾客满意。,1双手递交商品的服务礼仪,8.3 所有备品备件应注明有关说明。,15.1 除了第14条的规定之外，不应对合同条款进行任何变更或修改，除非双方同意并签署书面的合同修改协议，成为本合同不可分割的组成部分，具有与本合同同样的效力。,17.备选方案,7.3 竞争性磋商响应币种为人民币,3顾客是服务人员的老师,4奉茶时的引导礼仪,2.3监督检查容器的操作和维修维护情况。,抑制骨吸收，提高骨密度,抑制骨痛,降低骨折发生风险,BPS,治疗骨质疏松的疗效,（二）微缺陷的排除抑制骨吸收，提高骨密度BPS治疗骨质疏,使用阿仑膦酸钠,3,年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱、髋部和腕部骨折发生风险约,50%,，降低无脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约,48%,使用伊班膦酸钠,3,年以上能降低脊柱骨折发生风险约,50%,使用利塞膦酸钠,3,年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约,41-49%,和非脊柱骨折发生率,36%,使用唑来膦酸,3,年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约,65%,和非脊柱骨折发生率,53%,BPS,治疗骨质疏松的疗效,使用阿仑膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱、髋部和腕部,防治骨质疏松中国白皮书,主编,上海华东医院,朱汉民,教授指出：,BPS,是一类治疗骨质疏松提高骨强度的药物，同时也具有抑制异位钙化的作用，在治疗骨质疏松症的长期应用中有助于阻止骨质增生，抑制骨痛,BPS,溶化骨质增生的作用,防治骨质疏松中国白皮书主编 BPS溶化骨质增生的,中南大学湘雅一医院,李康华、雷光华,教授在,中国微创与骨科杂志,上发表的,骨质疏松与骨关节炎的相关性研究进展,指出：,虽然,OP,和,OA,还没有被清楚的阐明，但临床治疗研究表明,对,OP,治疗有效的药物被认为对,OA,同样有效，对于,OP,合并,OA,的患者，临床医师应选用对两者均有利的方法，例如维生素,D,和双膦酸盐,BPS,溶化骨质增生的作用,中南大学湘雅一医院李康华、雷光华教授在中国微创与骨科杂,各种,Bps,的具体适应症批复,依替膦酸盐：,（国外）,Paget,病、异位钙化、高钙血症,（国内）,Paget,病、异位钙化、高钙血症、骨质疏松症,氯屈膦酸盐：,（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛,（国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛,帕米膦酸盐：,（国外）,Paget,病、高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛,（国内）,Paget,病、高钙血症,阿仑膦酸盐：,（国外）,Paget,病、骨质疏松症,（国内）绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症,利塞膦酸盐：,（国外）,Paget,病、骨质疏松症,（国内）绝经后骨质疏松症,各种Bps的具体适应症批复依替膦酸盐：（国外）Paget病、,各种,Bps,的具体适应症批复,伊班膦酸盐：,（国外）,Paget,病、异位钙化、高钙血症、,晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症,（国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症,唑来膦酸盐：,（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症,（国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛,注：伊班膦酸钠是目前所有