毒理-洋地黄类药物规范课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,洋地黄类药物,洋地黄类药物,洋地黄类药物有多种，主要包括洋地黄,毒苷,、地高辛、西地兰、毒毛旋花子,苷,K,等，具有增强心脏收缩力，提高心肌兴奋性的作用，是目前治疗心力衰竭最常用的强心药物，同时也可用于治疗某些快速心律失常，如心房颤动、心房扑动以及室上性心动过速等,。,一,.,概述,一.概述,虽近年来随着血管紧张素转换酶抑制剂,(ACEI),逐渐成为心衰治疗的“基石”，洋地黄类药由原来的主导地位变为辅助地位，但仍是治疗心衰价廉、有效、较安全、不可缺少的常用药物。,洋地黄类药物的共同特点是有效治疗量、中毒量和致死量三者相当接近，再加上对药物的耐受性个体差异较大，故容易发生中毒。,一,.,概述,虽近年来随着血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)逐渐成为心衰治,1.,正性肌力作用：,三方面因素决定着心肌收缩过程，它们是收缩蛋白及其调节蛋白；物质代谢与能量供应；兴奋,-,收缩偶联的关键物质,Ca,2+,。,洋地黄与细胞膜上,Na,+,-K,+,-ATP,酶相结合并抑制其活性。体内条件下，治疗量强心甙抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性约,20%,，使钠泵失灵，结果是细胞内,Na,+,量增多，,K,+,量减少。胞内,Na,+,量增多后，再通过,Na,+,-Ca,2+,双向交换机制，或使,Na,+,内流减少，,Ca,2+,外流减少，或使,Na,+,外流增加，,Ca,2+,内流增加。,二,.,洋地黄类药物的作用机制,1.正性肌力作用：二.洋地黄类药物的作用机制,对,Ca,2+,而言，结果是细胞内,Ca,2+,量增加，肌浆网摄取,Ca,2+,也增加，储存增多。另也证实，细胞内,Ca,2+,少量增加时，还能增强,Ca,2+,离子流，使每一动作电位,2,相内流的,Ca,2+,增多，此,Ca,2+,又能促使肌浆网释放出,Ca,2+,，即,“,以钙释钙,”,的过程。这样，在强心甙作用下，心肌兴奋时，有较多的,Ca,2+,释放,，,心肌细胞内,Ca,2+,浓度增高，激动心肌收缩蛋白从而增加心肌收缩力。,二,.,洋地黄类药物的作用机制,二.洋地黄类药物的作用机制,2,负性频率作用：,即减慢窦性频率，对慢性心衰而窦律较快者尤为明显。这一作用由强心甙增强迷走神经传出冲动所引起，也有交感神经活性反射性降低的因素参与。主要是增敏窦弓压力感受器的结果。,二,.,洋地黄类药物的作用机制,2负性频率作用：二.洋地黄类药物的作用机制,因慢性心衰时感受器细胞,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性增高，使胞内多,K,+,，呈超极化，细胞敏感性降低，窦弓反射失灵，乃使交感神经及,RAAS,功能提高。强心,苷,直接抑制感受器,Na,+,-K,+,-ATP,酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。得以增强迷走神经活性，并降低交感神经活性。,二,.,洋地黄类药物的作用机制,二.洋地黄类药物的作用机制,3.,心脏电生理作用：,A.,通过对心肌电活动的直接作用和对迷走神经的间接作用，降低窦房结自律性；减慢房室结传导速度，延长其有效不应期，导致房室结隐匿性传导增加，可减慢心房纤颤或心房扑动的心室率,B.,通过抑制钠,-,钾,-ATP,酶，使最大舒张电位减小，接近阈电位，导致自律性增加,提高普肯野纤维自律性,C.,由于本药缩短心房有效不应期，当用于房性心动过速和房扑时，可能导致心房率的加速和心房扑动转为心房纤颤，缩短普肯野纤维有效不应期。,二,.,洋地黄类药物的作用机制,3.心脏电生理作用：二.洋地黄类药物的作用机制,4,、对神经内分泌系统的影响,A.,可抑制心力衰竭时内分泌系统的过度激活，增加迷走神经的活性，降低交感神经的兴奋性。,B.,心力衰竭病人使用地高辛后，肾素活性下降，血管紧张素,（,Ang,）和醛固酮水平降低；多种血管活性物质如：精氨酸加压素等活性降低；血浆去甲肾上腺素浓度下降；心利钠肽分泌增加，心利钠肽受体的敏感性增加；心肺压力感受器的敏感性得到改善。,二,.,洋地黄类药物的作用机制,4、对神经内分泌系统的影响二.洋地黄类药物的作用机制,5,、对肾脏的影响,洋地黄增加肾小球滤过率，抑制肾小管亨氏袢上升支对钠的重吸收有利尿排钠作用，从而减少循环血容量，有利于心衰的控制。,二,.,洋地黄类药物的作用机制,5、对肾脏的影响二.洋地黄类药物的作用机制,不同类型与剂量的洋地黄在体内的吸收、代谢与排泄是不同的，而且其代谢的快慢除决定于与血浆蛋白结合程度外，还与电解质紊乱、酸碱平衡、缺氧、肾功能障碍、维生素类缺乏等因素有关。,三,.,洋地黄类药物的药代动力学,不同类型与剂量的洋地黄在体内的吸收、代谢与排泄是不同的，而,1.,西地兰：在血浆中有,15,-25,与白蛋白相结合，静,脉注射,10min,起效，,1-2 h,达最高疗效，半衰期为,33h,。在体内需经,3-6d,方能完全消失。,2.,毒毛旋花子苷,K,：完全不与血浆蛋白结合，口服仅吸,收,3,-10,，静脉注射,5min,起效，,1h,达高峰，半衰期不到,24h,。在体内约,1-4d,完全消失。,三,.,洋地黄类药物的药代动力学,1.西地兰：在血浆中有15-25与白蛋白相结合，静三.洋,3.,地高辛：口服对胃肠吸收率个体差异颇大，为,50,-,90,不等，口服后,1-2 h,、静脉注射,10-15 min,起效。约,7,-73,与血浆白蛋白结合，半衰期为,24-48 h,。需,3-6 d,才能排尽，主要经肾排出，肾功能障碍者慎用。,4.,洋地黄毒苷：口服,100,吸收。口服后,2 h,、注射后,30min,起效。在血浆中,50,90,与蛋白结合，半衰期为,4-6d,。在肝内迅速代谢，部分经肾、部分经肝肠排出，肝功能不全时慎用。,三,.,洋地黄类药物的药代动力学,3.地高辛：口服对胃肠吸收率个体差异颇大，为50-三.洋地,1.,适应证：各种原因引起的充血性心衰特别是低排血量型心衰，使用洋地黄目的在增强心肌收缩力。心脏病患者输血、输液及合并妊娠感染时适当应用洋地黄，可能具有预防心衰发生的作用；快速型室上性心律失常：指非洋地黄引起的室上性心动过速、房颤、房扑，特别伴有心衰者更适用，对心衰引起的房早洋地黄疗效更加明显。,四,.,洋地黄类药的适应证与禁忌证,1.适应证：各种原因引起的充血性心衰特别是低排血量型心衰,2.,禁忌证：洋地黄过量；洋地黄过敏；十分严,重的安静心衰以及由于心肌缺乏合成能力如缺氧、缺血,或代谢毒物所致耗竭性心衰，应用洋地黄往往无效，且,易中毒；低钾所致的心律失常，在未纠正电解质紊乱,前禁用洋地黄。,四,.,洋地黄类药的适应证与禁忌证,2.禁忌证：洋地黄过量；洋地黄过敏；十分严四.洋地黄类,3.,在若干病变及特殊情况下洋地黄的应用如下。二尖瓣狭窄：高度二尖瓣狭窄应用大剂量洋地黄制剂；室性心律失常：非洋地黄所致的心衰合并室性早搏，用洋地黄可使室性早搏减少或消失，如室速确是充血性心衰的结果，而不是洋地黄中毒所致，利用洋地黄有效；预激综合征：当预激合并室上速或快速房颤一般不用洋地黄，否则加重附加传导而引起更严重心律失常。,四,.,洋地黄类药的适应证与禁忌证,3.在若干病变及特殊情况下洋地黄的应用如下。二尖瓣狭窄：高,4.,心肌病：洋地黄适用于治疗继发性心肌病的心脏扩大和充血性心衰，对原发性心肌病，在无特殊疗法前洋地黄作为常规治疗是合理的，肥厚型梗阻性心肌病,(,包括,IHSS),洋地黄禁用。但当晚期心衰或快速房颤时慎用小剂量洋地黄。,四,.,洋地黄类药的适应证与禁忌证,4.心肌病：洋地黄适用于治疗继发性心肌病的心脏扩大和充血性心,5.,急性心肌抗容,(AMI),：,AMI,后,48,小时内，如发生心衰，特别是急性肺水肿，洋地黄不应作为首选药物，而用利尿或血管扩张剂，,48,小时后，心衰仍未控制考虑小量应用强心剂；当,AMI,并发阵发性室上性心动过速、快速房颤或房扑时，尤其伴心衰者，采用快速作用制剂,-,西地兰；当,AMI,合并心源性休克时，不主张用洋地黄，若,AMI,合并休克又有心脏扩大时，仍可应用洋地黄。,四,.,洋地黄类药的适应证与禁忌证,5.急性心肌抗容(AMI)：AMI后48小时内，如发生心衰,6.,心绞痛：心绞痛又有心脏扩大或充血性心衰可用洋地黄，稳定型心绞痛而心功能正常者禁忌。,7.,肺源性心脏病：应用洋地黄指征是，感染已被控制，气道已通畅，呼吸功能已改善，利尿剂暂有效而反复浮张，心衰症状仍较明显者；肺心病晚期：明显有心衰者应用小剂量，但不能以心率作为用药剂量的指标,。,四,.,洋地黄类药的适应证与禁忌证,6.心绞痛：心绞痛又有心脏扩大或充血性心衰可用洋地黄，稳定型,8.,房室传导阻滞：,I,度房室传导阻滞慎用洋地黄。,、,度以上房室传导阻滞伴心竭时，最好在起搏器下使用。,9.,电复律：电复律前,24h,，禁用洋地黄。,四,.,洋地黄类药的适应证与禁忌证,8.房室传导阻滞：I度房室传导阻滞慎用洋地黄。、度以上房,五,.,洋地黄中毒,1.,临床表现：,洋地黄中毒早期表现为消化道症状,(,食欲不振、恶心、呕吐等,),但这要与洋地黄类制剂用量不足而致的心功能不全时的胃肠道症状相区别,;,洋地黄中毒的重要表现是心毒性反应,为各类心律失常，最常见者为室性期前收缩，多表现为二联律，非阵发性交界区心动过速，房性期前收缩，心房颤动及房室传导阻滞。,五.洋地黄中毒1.临床表现：洋地黄中毒早期表现为消化道症状,快速房性心律失常又伴有传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现。洋地黄可引起心电图,ST-T,改变，但不能据此诊断洋地黄中毒。其他表现中枢神经的症状如视力模糊、黄视、倦怠等在应用地高辛时十分少见，特别是普及维持量给药法以来更为少见。,五,.,洋地黄中毒,快速房性心律失常又伴有传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现。洋地,2.,洋地黄中毒机制：,钠,-,钾,-ATP,酶,抑制活性大于,30%,可能出现毒性反应，大于,60,-80%,时可产生明显毒性反应。,钙超载和细胞内,K+,低。中毒量强心甙严重抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶，使细胞内,Na+,、,Ca,2+,大量增加，也使细胞内,K,+,量明显减少，最大舒张电位减小，导致心细胞自律性增高，容易引起心律失常。,中毒的强心苷可以作用中枢延髓极后区，明显增高外周交感神经张力，同时重度抑制,钠,-,钾,-ATP,酶，可以引起各种心律失常,五,.,洋地黄中毒,2.洋地黄中毒机制：钠-钾-ATP酶抑制活性大于30%可,五,.,洋地黄中毒,3.,洋地黄中毒的预防：详细询问患者用药史，,2,周内用过慢效洋地黄毒苷者，应适当减少剂量。根据患者年龄、体重、心功能状态、肾功能状态及临床合并症，制定个体化用药方案是预防洋地黄中毒的关键。及早发现并消除中毒促发因素，并根据实测血药浓度合理调整用药剂量，是有效的预防措施。通过实施上述预防措施，洋地黄临床中毒事件的发生率及严重程度可显著降低。,五.洋地黄中毒3.洋地黄中毒的预防：详细询问患者用药史，2周,4.,洋地黄中毒的治疗,立即停药：停用洋地黄、排钾利尿剂及糖皮质激素。,对症治疗：剧烈呕吐者，可用甲氧氯普胺口服或肌内注射，对无效者还可给予昂丹司琼,(,枢复宁,),口服或静脉注射，,8mg,次，,3,次,d,；也可用格雷司琼,(,格拉司琼，康泉,)3 mg,加入,20-50 mL,葡萄糖溶液或生理盐水中缓慢静脉注射。,五,.,洋地黄中毒,4.洋地黄